[摘要] 目的 探討舒洛地特治療糖尿病腎病（DN）患者的臨床效果。 方法 選取河北省滄州市中心醫(yī)院2011年1月～2018年1月納入研究的200例DN患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組各100例，對(duì)照組予基礎(chǔ)降糖、改善微循環(huán)等治療措施，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用舒洛地特治療。比較治療前后患者的空腹血糖（FPG），餐后2 h血糖（2 h PG），24 h尿白蛋白排泄率（24 h UAER），血肌酐（Scr），血清丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD），尿足細(xì)胞數(shù)目，血、尿單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）。 結(jié)果 治療后，兩組患者的24 h UAER、Scr、MDA、尿足細(xì)胞數(shù)目測(cè)定值較本組治療前均顯著降低（P < 0.05），兩組的SOD較本組治療前顯著提高（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組的24 h UAER、Scr、MDA、尿足細(xì)胞數(shù)目測(cè)定值低于對(duì)照組（P < 0.05），且SOD測(cè)定值高于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后，兩組患者的血、尿MCP-1測(cè)定值較治療前均顯著降低（P < 0.05），聯(lián)合組的血、尿MCP-1測(cè)定值低于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 舒洛地特在DN治療中，能顯著減輕患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低血、尿中MCP-1及尿足細(xì)胞水平，改善腎功能。

[關(guān)鍵詞] 舒洛地特;糖尿病腎病;單核細(xì)胞趨化蛋白1;氧化應(yīng)激;尿足細(xì)胞

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（a）-0153-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Sulodexide in the treatment for diabetic nephropathy （DN） patients. Methods A total of 200 patients with DN from January 2011 to January 2018 in Cangzhou Central Hospital， Hebei Province were enrolled in this study. They were divided into combined group and control group by random number table method， with 100 patients in each group. The control group was given basal therapy as hypoglycemic and microcirculation treatment. The combined group was treated with Sulodexide on the basis of the treatment in the control group. The fasting blood-glucose （FPG）， blood glucose 2 h after meal （2 h PG）， 24 h urinary albumin excretion rate （24 h UAER）， serum creatinine （Scr）， serum malonaldehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， the number of urinary podocytes， blood and urine monocyte chemoattractant protein 1（MCP-1） were compared before and after treatment. Results After treatment， 24 h UAER， Scr， MDA and urinary podocytes in both groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， the SOD of the two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， 24 h UAER， Scr， MDA and urinary podocytes in the combined group were lower than those in the control group （P < 0.05）， and SOD was higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， blood and urine MCP-1 of the two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the blood and urine MCP-1 in the combined group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Conclusion Sulodexide in the treatment of DN can significantly reduce oxidative stress， blood and urine MCP-1 levels， urinary podocyte levels， and improve renal function.

[Key words] Sulodiate; Diabetic nephropathy; Monocyte chemoattractant protein 1; Oxidative stress; Urinary podocytes

糖尿病腎?。―N）屬于糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，也是造成終末期腎病出現(xiàn)的最主要因素，目前認(rèn)為由于糖尿病患者局部的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致了血管內(nèi)皮損傷。有研究[1]發(fā)現(xiàn)在患者尿液中存在足細(xì)胞脫落。因此，臨床治療研究應(yīng)主要集中在抗氧化應(yīng)激反應(yīng)以及減輕足細(xì)胞損傷方面。舒洛地特是葡萄糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽，是快速移動(dòng)肝素與硫酸皮膚素的結(jié)合體，屬于天然葡萄糖胺聚糖，能夠與體內(nèi)蛋白結(jié)合為蛋白聚糖，是組成基膜的重要成分，對(duì)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞具有很好的保護(hù)效果[2]。本研究觀察了基礎(chǔ)治療聯(lián)合舒洛地特治療DN的臨床效果及對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)和足細(xì)胞的影響，以期為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省滄州市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2011年1月～2018年1月200例DN患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組各100例。

聯(lián)合組男58例，女42例;年齡52～79歲，平均（63.5±9.6）歲;糖尿病病程6～18年，平均（10.9±3.8）年。對(duì)照組男55例，女45例;年齡47～79歲，平均（61.8±10.4）歲;糖尿病病程6～20年，平均（11.4±4.2）年。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病患者的診斷，依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①空腹血糖≥7.0 mmol/L;②隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h血糖值≥11.1 mmol/L。上述任何一項(xiàng)滿足即可診斷。（2）患者年齡范圍19～79歲。（3）DN診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)2015版》[4]。（4）本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)、獲得研究對(duì)象的知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腎臟疾病;②血液系統(tǒng)疾病;③全身感染性疾病;④精神及認(rèn)知功能疾病;⑤高血壓腎病;⑥腎臟結(jié)核、風(fēng)濕性疾病。

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予基礎(chǔ)降糖、改善微循環(huán)等治療方法，采用胰島素降低血糖，合并高脂血癥患者給予辛伐他汀治療，同時(shí)指導(dǎo)患者進(jìn)行合理飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施。

聯(lián)合組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用舒洛地特（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，批號(hào)：20160511，規(guī)格：2 mL∶600 SLU/支）進(jìn)行治療，給予舒絡(luò)地特600 SLU+生理鹽水250 mL靜脈滴注治療，1次/d，治療2周后改為口服藥物治療。舒洛地特膠囊[阿爾法韋士曼（中國(guó)）制藥公司，批號(hào)：20160312，規(guī)格：250 LSU×12粒]口服，1粒/次，2次/d。治療16周后觀察臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

對(duì)比治療前后患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、24 h尿白蛋白排泄率（24 h UAER）、血肌酐（Scr）、血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、尿足細(xì)胞數(shù)目、血尿單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）。

抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清待檢，采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定患者Scr、MDA、SOD濃度變化，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FPG、2 h PG、Scr變化情況，收集患者尿液，采用放射免疫比濁法測(cè)定24 h UAER，采用硝基苯酚法測(cè)定尿足細(xì)胞數(shù)目、MCP-1，所有試劑盒均由南京建成生物研究所提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖水平及腎功能比較

治療前，兩組FPG、2 h PG、24 h UAER、Scr值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組24 h UAER、Scr值較本組治療前均顯著降低（P < 0.01），聯(lián)合組的24 h UAER、Scr值均明顯低于對(duì)照組（P < 0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)及尿足細(xì)胞數(shù)目比較

治療前，兩組MDA、SOD、尿足細(xì)胞數(shù)目比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組MDA、尿足細(xì)胞數(shù)目較本組治療前均顯著降低（P < 0.01），SOD值較本組治療前顯著提高（P < 0.01）;治療后，聯(lián)合組的MDA、尿足細(xì)胞數(shù)目低于對(duì)照組（P < 0.01），SOD值高于對(duì)照組（P < 0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組MCP-1值比較

治療前，兩組血、尿MCP-1值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者的血、尿MCP-1值較治療前顯著降低（P < 0.01），聯(lián)合組的血、尿MCP-1值低于對(duì)照組（P < 0.01）。見(jiàn)表3。

3 討論

糖尿病屬于臨床常見(jiàn)的慢性疾病，我國(guó)糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)明顯升高趨勢(shì)，目前總患病率已經(jīng)明顯超過(guò)其他國(guó)家，糖尿病的病程進(jìn)展會(huì)對(duì)人體靶器官產(chǎn)生損傷，DN屬于常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，是引發(fā)患者死亡的重要原因[3-4]。研究顯示DN患者體內(nèi)出現(xiàn)多種變化，血流動(dòng)力學(xué)異常和胰島素抵抗是引發(fā)DN的重要因素，胰島素抵抗會(huì)造成人體腎小球產(chǎn)生較高壓力，腎小球呈現(xiàn)為高濾過(guò)狀態(tài)，因此白蛋白排泄增多，腎小管的流速加快，白蛋白在腎小管重吸收過(guò)程減少，造成了人體尿液中白蛋白含量的增多[5-6]。糖代謝異常也是導(dǎo)致DN發(fā)生的重要因素，高糖狀態(tài)的持續(xù)會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜電荷屏障被削弱，足細(xì)胞表面蛋白多糖分子減少，高血糖狀態(tài)形成的糖基化產(chǎn)物造成體循環(huán)白蛋白繼續(xù)被糖基化，這造成了白蛋白攜帶負(fù)電荷減少，白蛋白濾過(guò)就會(huì)增多，人體尿液中蛋白就會(huì)增多[7-8]。目前，臨床對(duì)DN尚無(wú)根治性方法，主要是針對(duì)性治療以延緩疾病進(jìn)展，因此對(duì)DN一方面要控制患者血糖、血壓同時(shí)配合運(yùn)動(dòng)、飲食等常規(guī)治療;另一方面還要應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑開(kāi)展治療，目的是減少體內(nèi)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積過(guò)程，調(diào)節(jié)腎小球的血流動(dòng)力學(xué)變化，減輕炎性細(xì)胞因子對(duì)于細(xì)胞的損傷，減少DN蛋白尿形成[9-11]。

我院采取舒洛地特進(jìn)行DN輔助治療，舒洛地特最早為抗血管藥物在臨床使用，是天然的葡萄糖胺聚糖，為陰離子化合物，能夠與蛋白相結(jié)合形成蛋白聚糖，構(gòu)成了基膜，具有重要的生物學(xué)作用[12-13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)舒洛地特應(yīng)用在DN患者中可以發(fā)揮抗氧化和抑制炎性反應(yīng)的作用，氧化應(yīng)激反應(yīng)是DN發(fā)病過(guò)程中重要的環(huán)節(jié)，SOD、過(guò)氧化氫酶（CAT）表達(dá)后的產(chǎn)物能夠清除自由基，具有保護(hù)細(xì)胞作用，但是糖尿病患者抗氧化酶被抑制，抗氧化產(chǎn)物增多，體內(nèi)炎性因子浸潤(rùn)以及自由基形成過(guò)多均對(duì)腎臟的組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞，造成了腎小球硬化，舒洛地特能夠抑制體內(nèi)MDA和細(xì)胞黏附因子表達(dá)，增加SOD、CAT表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，延緩了病程進(jìn)展[14-16]。同時(shí)舒洛地特可以發(fā)揮抗凝作用，調(diào)節(jié)血小板源性生長(zhǎng)因子表達(dá)，顯著抑制了平滑肌細(xì)胞與上皮細(xì)胞增殖過(guò)程，繼而抑制系膜增生與體內(nèi)基質(zhì)增加[17-18]。此外，該藥物對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)屏障具有保護(hù)作用，糖胺聚糖為內(nèi)皮細(xì)胞提供硫酸肝素蛋白多糖，對(duì)于血管壁具有保護(hù)作用，血管通透性提升，為患者腎小球基底膜提供糖胺聚糖，增加了腎小球基底膜需要的負(fù)電荷，對(duì)于基底膜電荷屏障的修復(fù)至關(guān)重要[19-20]。

本研究顯示，治療后，兩組血、尿MCP-1測(cè)定值均較治療前顯著降低，聯(lián)合組血、尿MCP-1測(cè)定值低于對(duì)照組，提示舒洛地特治療DN可以減輕患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減輕了機(jī)體炎性反應(yīng)程度。治療后，兩組患者M(jìn)DA、尿足細(xì)胞數(shù)目比治療前均顯著降低，SOD較本組治療前顯著提高;治療后，聯(lián)合組的MDA、尿足細(xì)胞數(shù)目測(cè)定值低于對(duì)照組，SOD測(cè)定值高于對(duì)照組，說(shuō)明舒洛地特治療DN患者能夠減輕患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，減少足細(xì)胞脫落。治療后，兩組患者的24 h UAER、Scr值較治療前均顯著降低，聯(lián)合組24 h UAER、Scr測(cè)定值低于對(duì)照組，說(shuō)明舒洛地特治療DN可以保護(hù)患者腎臟功能。本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于觀察了舒絡(luò)地特在DN中的治療效果，通過(guò)觀察分子生物學(xué)指標(biāo)變化證實(shí)了舒洛地特對(duì)DN患者具有腎臟保護(hù)作用和治療作用。本研究納入患者數(shù)量有限，未能開(kāi)展遠(yuǎn)期隨訪觀察，也未能對(duì)舒洛地特發(fā)揮療效的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行深入分析，因此還有待進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本深入論證。

綜上所述，舒洛地特治療DN能顯著減輕患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低血尿中MCP-1及尿足細(xì)胞水平，改善腎功能。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 馮罡，李軍，王曉麗，等.糖尿病腎病患者血清microRNA-21含量及其與氧化應(yīng)激指標(biāo)的相關(guān)性[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27（1）：60-63.

[2]? 孫曉蘭，陳敏.炎癥損傷和氧化應(yīng)激損傷對(duì)糖尿病腎病患者尿微量白蛋白/肌酐、24 h尿微量白蛋白的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（5）：623-626.

[3]? 葉任高，陸再英.內(nèi)科學(xué)[M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：797-798.

[4]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組.糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)（2014年版）[J].中華糖尿病雜志，2014， 6（11）：792-801.

[5]? 徐元華，王梅.糖尿病腎病患者接受酮酸聯(lián)合低蛋白飲食后氧化應(yīng)激損傷程度、RAS活性、足細(xì)胞脫落情況的評(píng)估[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（6）：551-554.

[6]? 林秀珠.糖尿病腎病患者抑郁情緒對(duì)腎功能以及氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（5）：701-704.

[7]? 李永剛.舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療原發(fā)性腎小球腎炎的臨床療效[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2016，1（7）：31-32.

[8]? Ohigashi M，Imai N，Toba H，et al. Pitavastatin Exhibits Protective Effects on Podocytes Accompanied by BMP-7 Up-Regulation and Rho Suppression [J]. Pharmacology，2016，97（5/6）：265.

[9]? 張洪波，孫婷麗，謝長(zhǎng)英，等.腎炎康復(fù)片聯(lián)合舒洛地特治療早期慢性腎臟病觀察[J].中國(guó)藥師，2016，19（1）：106-108.

[10]? 楊薪博，吳潔瓊，孫杰.腎炎舒聯(lián)合氯沙坦對(duì)早期DN患者尿足細(xì)胞及炎癥因子的影響[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2017， 27（10）：1068-1071.

[11]? Lee HW，Khan SQ，Khaliqdina S，et al. Absence of miR-146a in podocytes increases risk of diabetic glomerulopathy via upregulation of erbb4 and notch-1 [J]. J Biol Chem，2017，292（2）：732.

[12]? 狄建寧，吳艷佳.舒洛地特對(duì)糖尿病腎病患者腎功能及血脂水平的影響[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38（1）：63-65.

[13]? 胡漪玲，關(guān)文明，徐偉芹.益腎化濕顆粒聯(lián)合舒洛地特對(duì)早期老年糖尿病腎病氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，21（5）：211-214.

[14]? 楊濤，陳華茜，張任，等.舒洛地特對(duì)2型糖尿病腎病患者血清、尿液ET-1水平的影響[J].實(shí)用藥物與臨床，2017，20（6）：631-634.

[15]? 董閃閃，劉璠，郭玉卿，等.硫辛酸對(duì)早期糖尿病腎病患者尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白和血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2016，34（7）：487-491.

[16]? Guedri Y，Damma KN，Toumi M，et al. Effect of intraperitoneal injection of sulodexide on peritoneal function and albumin leakage in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients [J]. Saudi J Kidney Dis Transpl， 2016， 27（6）：1194.

[17]? Olde Engberink RH，Vogt L. The renoprotective effects of sulodexide [J]. Drug Des Devel Ther，2016，10（Issue 1）：1233-1234.

[18]? Olde ERHG，Heerspink HJL，Dick DZ，et al. Blood pressure-lowering effects of sulodexide depend on albuminuria severity：post hocanalysis of the sulodexide microalbuminuria and macroalbuminuria studies [J]. Br J Clin Pharmacol，2016，82（5）：1351-1357.

[19]? 劉曙艷，鄧曉明.黃芪聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病及對(duì)尿亮氨酸氨基肽酶、足細(xì)胞標(biāo)志蛋白水平的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（15）：102-105.

[20]? 徐光.地奧司明聯(lián)合舒洛地特治療下肢深靜脈血栓的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（1）：101-104.

（收稿日期：2018-07-25? 本文編輯：金? ?虹）