文/李非 陳敏 曹越

2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，旨在進一步優(yōu)化管理系統(tǒng)與產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提升產(chǎn)業(yè)競爭力，更好適應(yīng)公眾臨床需要。醫(yī)療器械注冊管理制度改革，應(yīng)首先厘清基本概念，然后明確概念之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上建立科學制度，從而推動系統(tǒng)的改革、實現(xiàn)預(yù)期目的[1]。其中，研究醫(yī)療器械標準的概念、厘清醫(yī)療器械標準與安全有效及注冊審評的關(guān)系，對我國推動醫(yī)療器械審評審批體制改革具有重要意義。

一、醫(yī)療器械標準的定義

醫(yī)療器械標準屬于標準。標準是經(jīng)濟社會活動的技術(shù)依據(jù)，在國家治理體系和治理能力現(xiàn)代化建設(shè)中，發(fā)揮著基礎(chǔ)性、引領(lǐng)性、戰(zhàn)略性作用[2]。我國GB/T 20000.1-2014《標準化工作指南 第1部分：標準化和相關(guān)活動的通用術(shù)語》中的5.3條，給出了標準的定義[3]：標準是“通過標準化活動，按照規(guī)定的程序經(jīng)協(xié)商一致制定，為各種活動或其結(jié)果提供規(guī)則、指南或特性，供共同使用和重復使用的文件?！?/p>

根據(jù)2017版的《醫(yī)療器械標準管理辦法》[4]，醫(yī)療器械標準，是指由國家藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)職責組織制修訂，依法定程序發(fā)布，在醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、監(jiān)督管理等活動中遵循的統(tǒng)一的技術(shù)要求。

二、醫(yī)療器械標準的法規(guī)依據(jù)和作用

我國對醫(yī)療器械的管理起源于20世紀90年代，當時的主要依據(jù)是國家標準和企業(yè)標準，暫無專門法規(guī)和具體安全性有效性要求。2000年，國務(wù)院實施第一版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，將企業(yè)標準更名為“注冊產(chǎn)品標準”，并將其作為藥監(jiān)部門的管理依據(jù)之一，繼續(xù)強化醫(yī)療器械標準的地位。2014年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[5]及其配套規(guī)章修訂，醫(yī)療器械標準的地位得到了進一步加強。

1.醫(yī)療器械標準是對產(chǎn)品的基本要求

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第六條規(guī)定，“醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當符合醫(yī)療器械強制性國家標準；尚無強制性國家標準的，應(yīng)當符合醫(yī)療器械強制性行業(yè)標準”。

2.醫(yī)療器械標準是上市后產(chǎn)品生產(chǎn)的依據(jù)之一

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第二十四條規(guī)定，“醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當嚴格按照經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求組織生產(chǎn)，保證出廠的醫(yī)療器械符合強制性標準以及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求”；第五十二條規(guī)定，“醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)的醫(yī)療器械不符合強制性標準、經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求或者存在其他缺陷的，應(yīng)當立即停止生產(chǎn)”。

3.符合醫(yī)療器械強制性標準是產(chǎn)品延續(xù)注冊的要求

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第十五條規(guī)定，“有下列情形之一的，不予延續(xù)注冊：醫(yī)療器械強制性標準已經(jīng)修訂，申請延續(xù)注冊的醫(yī)療器械不能達到新要求的”。

4.醫(yī)療器械標準是對說明書和標簽的要求

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第四十二條規(guī)定，“進口的醫(yī)療器械應(yīng)當有中文說明書、中文標簽。說明書、標簽應(yīng)當符合本條例規(guī)定以及相關(guān)強制性標準的要求”。

5.醫(yī)療器械標準是政府部門上市后監(jiān)管的工具

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》規(guī)定，“食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當對醫(yī)療器械的注冊、備案、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用活動加強監(jiān)督檢查，并對下列事項進行重點監(jiān)督檢查”，其中“生產(chǎn)、經(jīng)營、使用不符合強制性標準或者不符合經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求的醫(yī)療器械的”。

綜上所述，醫(yī)療器械標準是對醫(yī)療器械產(chǎn)品的基本要求，覆蓋醫(yī)療器械產(chǎn)品的全生命周期，包括注冊、延續(xù)注冊、生產(chǎn)和使用；醫(yī)療器械標準也可以說是行業(yè)共識，是制造商與監(jiān)管部門共同遵循的評價指標，是醫(yī)療器械監(jiān)督管理的重要手段和依據(jù)。

三、醫(yī)療器械標準與產(chǎn)品安全有效的關(guān)系

醫(yī)療器械注冊管理是監(jiān)管的重要組成，為了發(fā)揮標準在注冊管理的作用，必須對標準和產(chǎn)品安全有效的關(guān)系有正確的認識。醫(yī)療器械標準是對產(chǎn)品的基本要求，一種常見的誤解長期存在：符合標準的產(chǎn)品即是安全有效的產(chǎn)品。

醫(yī)療器械沒有絕對安全，所謂的安全是相對風險而言。正如《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》（YY/T 0316-2016）[6]所定義的，安全性是免除于不可接受的風險。風險按照對象劃分，通常包括對患者的風險、使用者的風險、環(huán)境的風險等；按照危害類型劃分，通常包括能量危害、生物學危害、化學危害、操作危害、信息危害。從單個標準的角度是對單一或部分風險的控制，例如GB 9706.1-2007[7]是對電氣安全風險的控制，YY 0505-2012[8]是對電磁兼容風險的控制，GB/T 16886.1-2011[9]是對生物相容性風險的控制。因此，符合某項標準僅僅是某一類的風險得到控制，體現(xiàn)的是局部的相對安全性。醫(yī)療器械的復雜性、多樣性決定不可能單純靠多個標準的組合應(yīng)用來完全控制其風險，需要結(jié)合產(chǎn)品具體特點運用標準，充分考慮標準未能涵蓋和控制的風險。可見，符合標準是保障安全性的必要條件而非充分條件。

有效性的定義是“能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期目的”，醫(yī)療器械產(chǎn)品的預(yù)期目的是解決醫(yī)療問題，因此，有效性的評價是從醫(yī)學受益的角度。例如，用于治療嚴重慢性癥狀的一款植入式器械，有75%的機率可以顯著改善患者的生活質(zhì)量和活動能力；這是該產(chǎn)品的有效性[10]。正如《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》[6]所述，“風險是損害發(fā)生概率與該損害嚴重程度的結(jié)合，而損害是對人體健康的實際傷害”；“風險不用于臨床決策”，臨床決策是受益和風險的權(quán)衡，由此可見安全性或者風險是不能用來衡量產(chǎn)品有效性的，即一個產(chǎn)品是安全的，不能從任何方面證明其是有效的。標準中的性能指標僅是產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的參考，是否能保證有效性還需要結(jié)合臨床數(shù)據(jù)或其他研究資料進行驗證或確認。

綜上所述，符合標準只是證明規(guī)定的某些性能或安全要求得到了滿足，但不一定能證明醫(yī)療器械預(yù)期用途得到滿足，產(chǎn)品受益大于風險，因此不一定是安全有效。

四、醫(yī)療器械標準在注冊審評中的作用

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[11]明確，醫(yī)療器械注冊是藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進行系統(tǒng)評價，以決定是否同意其申請的過程。從這個定義可以看出，醫(yī)療器械注冊的核心任務(wù)是評價安全、有效，評價的內(nèi)容是醫(yī)療器械安全性、有效性研究及其結(jié)果。

有了評價目標和評價內(nèi)容后，重要的是評價標準。醫(yī)療器械安全有效基本要求（以下簡稱基本要求）是以醫(yī)療器械為對象，對其在整個生命周期內(nèi)必須達到的安全與性能做出明確規(guī)定[12]。該基本要求在國際上已經(jīng)得到多年的廣泛應(yīng)用，IMDRF各成員國為貫徹基本要求，在注冊申報資料中都設(shè)置了相關(guān)的內(nèi)容[13，14]。中國作為IMDRF成員國，也在2014年法規(guī)制修訂時正式將基本要求列入法規(guī)。《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第十一條規(guī)定“申請人或者備案人申請注冊或者辦理備案，應(yīng)當遵循醫(yī)療器械安全有效基本要求，保證研制過程規(guī)范，所有數(shù)據(jù)真實、完整和可溯源”，評價要求如圖1所示。

醫(yī)療器械注冊是對產(chǎn)品安全有效的符合性評價，評價原則是醫(yī)療器械安全有效基本要求，評價內(nèi)容是以注冊申報資料為主的安全有效研究及其結(jié)果。安全有效就是符合醫(yī)療器械安全有效的基本要求[15]。

由于醫(yī)療器械標準不在安全有效基本要求中，因此標準在醫(yī)療器械注冊審評中的作用是間接的，主要通過醫(yī)療器械安全有效基本要求清單、產(chǎn)品技術(shù)要求和研究資料三個主要方面發(fā)揮作用。

圖1 醫(yī)療器械安全有效

1.標準是證明符合基本要求的方法依據(jù)

醫(yī)療器械安全有效基本要求清單在注冊申報資料的一部分，其中明確，“通?？刹扇∠铝蟹椒ㄗC明符合基本要求[16]：（1）符合已發(fā)布的醫(yī)療器械部門規(guī)章、規(guī)范性文件。（2）符合醫(yī)療器械相關(guān)國家標準、行業(yè)標準、國際標準”。

2.標準是產(chǎn)品技術(shù)要求編制的依據(jù)

醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求的核心內(nèi)容是性能指標和檢驗方法?！夺t(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》[17]中明確，“產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標的制定應(yīng)參考相關(guān)國家標準/行業(yè)標準并結(jié)合具體產(chǎn)品的設(shè)計特性、預(yù)期用途和質(zhì)量控制水平且不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準”，“檢驗方法的制定應(yīng)與相應(yīng)的性能指標相適應(yīng)。應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法”。

3.標準是研究開展的依據(jù)

研究資料包括七個部分的研究，其中性能研究、生物相容性研究、滅菌確認等研究都可以依據(jù)標準開展[18]。例如，生物相容性研究依據(jù)GB/T 16886.1-2011。

除了上述研究外，風險管理也是依據(jù)標準YY/T 0316-2016開展。雖然對應(yīng)注冊申報資料的不同部分，但這些資料其實都是安全有效的研究及其結(jié)果的總結(jié)，屬于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的范圍[19]。根據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[20]，“設(shè)計和開發(fā)輸入應(yīng)當包括預(yù)期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求、法規(guī)要求、風險管理控制措施和其他要求。對設(shè)計和開發(fā)輸入應(yīng)當進行評審并得到批準，保持相關(guān)記錄”“企業(yè)應(yīng)當對設(shè)計和開發(fā)進行驗證，以確保設(shè)計和開發(fā)輸出滿足輸入的要求，并保持驗證結(jié)果和任何必要措施的記錄”。設(shè)計開發(fā)過程如圖2所示。

綜上，標準中的要求是產(chǎn)品設(shè)計輸入之一，試驗方法可作為設(shè)計驗證方法的設(shè)定依據(jù)，標準為設(shè)計開發(fā)提供可用的依據(jù)和方法。

五、結(jié)論與展望

圖2 醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)過程

綜上所述，醫(yī)療器械標準，是指由國家藥品監(jiān)管部門依據(jù)職責組織制修訂，依法定程序發(fā)布，在醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、監(jiān)督管理等活動中遵循的統(tǒng)一技術(shù)要求。醫(yī)療器械標準覆蓋醫(yī)療器械產(chǎn)品的全生命周期，包括注冊、延續(xù)注冊、生產(chǎn)和使用；醫(yī)療器械標準也是國家監(jiān)督管理的重要手段和依據(jù)。

醫(yī)療器械產(chǎn)品符合標準不代表安全有效，醫(yī)療器械注冊是對產(chǎn)品安全有效的符合性評價，評價原則是醫(yī)療器械安全有效基本要求，評價內(nèi)容是以注冊申報資料為主的安全有效研究及其結(jié)果，安全有效是符合醫(yī)療器械注冊上市的基本要求。

醫(yī)療器械標準在醫(yī)療器械注冊審評中的作用是間接的，主要通過醫(yī)療器械安全有效基本要求清單、產(chǎn)品技術(shù)要求和研究資料三個主要方面發(fā)揮作用；標準中的要求是產(chǎn)品設(shè)計輸入之一，試驗方法可作為設(shè)計驗證方法的設(shè)定依據(jù)，標準為產(chǎn)品設(shè)的計開發(fā)提供可用的依據(jù)和方法。

為加強醫(yī)療器械標準在醫(yī)療器械注冊管理中的作用，建議從厘清定位、加強標準與安全有效的關(guān)聯(lián)，以及構(gòu)建我國的標準認可機制三個方面進行完善。

第一，要厘清定位，使行業(yè)正確理解和使用標準。標準中的要求是產(chǎn)品設(shè)計輸入之一，試驗方法可作為設(shè)計驗證方法的設(shè)定依據(jù)，標準為設(shè)計開發(fā)提供可用的依據(jù)和方法。

第二，要加強標準與安全有效的關(guān)聯(lián)，從系統(tǒng)的角度加強標準和指導原則、法規(guī)的關(guān)聯(lián)[21]，形成互補，共同推動醫(yī)療器械科學監(jiān)管。例如，IMDRF的指南《提升為監(jiān)管所用的標準質(zhì)量》[22]中明確，醫(yī)療器械標準應(yīng)與安全有效基本要求對應(yīng)，以附錄形式說明對應(yīng)關(guān)系。

第三，構(gòu)建我國的認可標準管理機制。1997年，《FDA現(xiàn)代化法案》修正了《醫(yī)療器械修正案》第514（c）條，將原來的“由機構(gòu)自行決定頒布強制性標準”，修改為“正式認可全部或部分標準”[23]。其中，“認可”是指對醫(yī)療器械制造商聲明符合性時FDA認定適用的標準[24]。

隨著我國醫(yī)療器械行業(yè)蓬勃發(fā)展，隨著我國標準化工作改革推進，未來將有很多團體標準或由第三方制定的標準涌現(xiàn)，建議參考美國的管理思路，建立醫(yī)療器械團體標準認可機制，與社會資源共同推動健康中國和行業(yè)發(fā)展。