文/梁毅 范琳琳

疫苗作為預防和控制傳染病的特殊藥品，對保障公眾健康和國家安全具有重大意義。疫苗的目標群體一般為以兒童為主的健康人群，因此社會關注度更高、敏感性更強、容忍度更低。一旦出現(xiàn)疫苗安全問題，不僅會導致人民健康受到威脅，還會引發(fā)人們對疫苗接種的信任危機，阻礙國家預防免疫事業(yè)的發(fā)展。能否建立完善的現(xiàn)代疫苗監(jiān)管體系，加強疫苗安全監(jiān)管，保障和促進公眾健康，已成為評價國家治理體系和治理能力現(xiàn)代化的重要標準[1]。

圖1 美國疫苗監(jiān)管現(xiàn)行框架

美國是疫苗監(jiān)管制度較為完善的國家，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）負責美國醫(yī)藥行業(yè)整體的監(jiān)管工作，在疫苗監(jiān)管中發(fā)揮著重要的作用，其對疫苗研制、審批、生產(chǎn)、流通、預防接種及上市后不良反應監(jiān)測等環(huán)節(jié)進行了系統(tǒng)性的全過程監(jiān)管，并在疫苗監(jiān)管過程中踐行“監(jiān)管科學”的頂層規(guī)劃和理念，努力促進公眾健康與疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

一、美國疫苗監(jiān)管現(xiàn)行框架

美國疫苗監(jiān)管既要符合《公共衛(wèi)生服務法案》的規(guī)定，又要遵守《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》及疫苗相關法律、規(guī)章的要求。根據(jù)這些法律法規(guī)，美國對疫苗監(jiān)管環(huán)節(jié)中的非臨床研究和臨床研究、疫苗生產(chǎn)許可、疫苗生產(chǎn)質量控制、疫苗流通、疫苗不良反應監(jiān)測及報告、疫苗處置和召回都做了詳盡的規(guī)定。此外，F(xiàn)DA對疫苗類生物制品頒發(fā)了一系列的技術指南，對疫苗審批、研發(fā)、生產(chǎn)控制、不良事件報告等環(huán)節(jié)進行了規(guī)范，構建起了完善的美國疫苗監(jiān)管的制度體系。目前美國疫苗監(jiān)管的框架如圖1所示。

疫苗與一般藥品一樣，要接受FDA嚴格的實驗室和臨床數(shù)據(jù)審查，以確保疫苗產(chǎn)品的安全性、有效性、純度和效力。美國疫苗在經(jīng)過非臨床試驗研究后，必須嚴格遵照有關程序向FDA提交研發(fā)申請，申請的內(nèi)容需足夠詳盡，只有通過了嚴格的審批，才能開展臨床試驗。臨床試驗成功后，必須向FDA提交生產(chǎn)疫苗許可申請，經(jīng)層層審批通過后方可生產(chǎn)上市。FDA對上市后的疫苗也會根據(jù)需要進一步研究并評估，并解決有關疫苗安全性，有效性或可能的副作用的具體問題。美國擁有先進的疫苗不良反應監(jiān)測報告系統(tǒng)，收集研發(fā)者、生產(chǎn)者及公眾報告的疫苗安全事件信息。若FDA認為當前流通的疫苗可能對公眾健康造成一定的損害，則可責令將問題疫苗迅速召回。嚴格的疫苗監(jiān)管為美國疫苗行業(yè)的發(fā)展做出了重大貢獻，如今美國是世界上每年疫苗安全事件發(fā)生率最少的國家，并已將可預防的傳染病減少到歷史最低水平。

二、美國疫苗監(jiān)管制度的特點

1.重視疫苗監(jiān)管領域的立法

美國擁有完善的疫苗監(jiān)管立法體系，政府注重疫苗監(jiān)管領域的立法，以期通過嚴密且相配套的制度體系，提高對疫苗研制、審批、生產(chǎn)、流通、預防接種及上市等各個環(huán)節(jié)的監(jiān)管水平?？v觀美國疫苗監(jiān)管立法歷史，多次推動建立疫苗監(jiān)管立法是以重大疫苗事件為背景的，1901年美國圣路易斯13名兒童死于接種受破傷風疫苗污染的白喉抗毒素，新澤西州9名兒童接種了受污染的天花疫苗后死于破傷風，因此1902年美國出臺了世界上第一部生物制品法案——《生物制品控制法（Biologics Control Act）》，以嚴格控制疫苗的安全、純度和效價。隨后，1938年頒布的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》和1944年美國頒布的《公共衛(wèi)生服務法案》進一步明確了疫苗產(chǎn)品的監(jiān)管法規(guī)[2]。1955年美國爆發(fā)Cutter 實驗室事件，Cutter 實驗室制備的脊髓灰質炎疫苗由于滅活病毒不夠徹底，造成4萬名兒童感染、260人癱瘓、近110人死亡的慘劇。這一事件為疫苗監(jiān)管敲響了警鐘，美國因此對疫苗規(guī)定了更為嚴格的標準，進行了更為嚴格的控制。慘痛事故直接催生了美國疫苗監(jiān)管完善的立法，同時促使了疫苗不良反應監(jiān)測體系的建立?，F(xiàn)今美國已形成在《公共衛(wèi)生服務法案》、《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》及其他疫苗相關監(jiān)管法規(guī)和技術指南指導下的完善的疫苗監(jiān)管制度體系，確保美國疫苗監(jiān)管各環(huán)節(jié)均有法可依，美國疫苗安全也有了重大保障。

2.嚴格且流暢的審批程序

CBER下屬的疫苗研究和審查辦公室（Office of Vaccines Research and Review，OVRR）負責人用疫苗的審評審批，對疫苗的安全性、有效性、純度以及是否符合良好生產(chǎn)規(guī)范 （Good Manufacturing Practices，GMP） 方面進行評價。美國疫苗行業(yè)的蓬勃發(fā)展得益于美國嚴格且流暢的疫苗審批監(jiān)管程序。美國FDA審批專家具備專業(yè)化的審批能力，且財政支持配備完善的基礎設施及實驗室，可以高效科學地驗證審批材料中的問題，并且對審批中的質量規(guī)范是動態(tài)進行的。其次，F(xiàn)DA 建立審批者獨立的監(jiān)管體系，審批人員承擔相應的責任[3]。另外，美國在疫苗審批過程中會咨詢疫苗和相關生物制品委員會的專家意見，審評專家不得與企業(yè)有任何關系。在審評中，F(xiàn)DA注重部門間的協(xié)助合作，對于一些特殊疫苗，可增加其他部門進行復審及協(xié)助審評。嚴格流暢的疫苗審批程序有利于保證疫苗安全且盡快上市，促進疫苗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

3.重視專家隊伍建設，專家隊伍結構固定且合理

美國政府注重疫苗專家隊伍的建設，根據(jù)美國聯(lián)邦咨詢委員會法案，美國組建了疫苗及相關生物制品咨詢委員會，F(xiàn)DA對其負有監(jiān)管責任。委員會由包括主席在內(nèi)的15名核心專家組成，專家隊伍相對固定，任期可長達四年。成員和主席由專員或指定人從免疫學、分子生物學、基因組學、病毒學、細菌學、流行病學或生物統(tǒng)計學、疫苗政策、疫苗安全科學、聯(lián)邦免疫活動、疫苗開發(fā) （包括轉化和臨床評價方案）、過敏、預防醫(yī)學、傳染病、兒科、微生物學和生物化學等領域的權威專家中選出[4]。委員會審查和評價關于用于預防、治療或診斷人類疾病的疫苗和相關生物產(chǎn)品的安全性、有效性和適用途徑數(shù)據(jù)，并根據(jù)需要審查和評價FDA負有監(jiān)管責任的任何產(chǎn)品的數(shù)據(jù)。委員會還審議FDA為產(chǎn)品的監(jiān)管提供科學支持的研究方案質量和相關性,并向食品和藥品專員提出適當建議。

專家隊伍是疫苗研究與監(jiān)管資源的重要組成部分，因此組建合理且相對固定的專家隊伍尤其重要，一方面有利于讓專家參與疫苗監(jiān)管，及時針對疫苗申報及監(jiān)測數(shù)據(jù)給出指導和建議，也利于保證審評結果的科學性、有效性，為疫苗監(jiān)管工作保駕護航[5]。

4.重視疫苗行業(yè)從業(yè)人員隊伍的建設及培訓

疫苗研發(fā)科研人員、審評專家、生產(chǎn)人員、流通人員、免疫接種人員、監(jiān)管人員等疫苗從業(yè)人員作為保障疫苗安全的主體，其專業(yè)能力和素質對疫苗安全具有重大影響。美國非常重視疫苗行業(yè)從業(yè)人員的資質水平，CDC、FDA及相關政府網(wǎng)站會提供大量學習資源及指南，并開展職業(yè)技能培訓及教育活動，加強疫苗行業(yè)從業(yè)人員對流行病學、統(tǒng)計學、公共衛(wèi)生健康、不良反應監(jiān)測上報等方面的知識水平，樹立疫苗監(jiān)管責任感及職業(yè)道德，對疫苗行業(yè)從業(yè)人員持續(xù)不斷的培訓是美國現(xiàn)階段疫苗監(jiān)管有力的重要原因。

自20世紀90年代以來，美國執(zhí)業(yè)藥師逐漸參與疫苗管理，為了確保執(zhí)業(yè)藥師管理疫苗的專業(yè)性、安全性和積極性，美國建立了一系列執(zhí)業(yè)藥師參與管理疫苗的配套措施，包括加強專業(yè)培訓、保存疫苗接種與不良反應監(jiān)測記錄、實施責任保險與醫(yī)保補償制度等方面，執(zhí)業(yè)藥師在通過疫苗接種培訓、心肺復蘇培訓及疫苗繼續(xù)教育和執(zhí)業(yè)醫(yī)師授權后，可獲得參與疫苗管理的資格。經(jīng)過近幾十年的發(fā)展，美國執(zhí)業(yè)藥師逐步在執(zhí)業(yè)醫(yī)師授權下在藥房為患者接種疫苗、參與兒童與成人疫苗管理，最終該舉措被納入了全國藥品不良反應監(jiān)測體系，在疫苗管理、流通、使用、不良反應監(jiān)測中發(fā)揮著重要作用。美國執(zhí)業(yè)藥師參與疫苗管理這一舉措壯大了疫苗監(jiān)管隊伍，提高了疫苗接種率、降低了社會的疫苗接種成本，同時疫苗安全可控性大大提升[6]。

5.完善的疫苗上市后監(jiān)測體系與數(shù)據(jù)庫建設

疫苗上市前的臨床研究數(shù)據(jù)存在樣本量小、觀察期短、研究對象選擇范圍狹窄等局限性，導致一些罕見的或遲發(fā)的不良反應在臨床研究階段難以發(fā)現(xiàn)，因此，上市后對疫苗的監(jiān)管就尤為重要。目前，美國已建立“疫苗不良事件報告系統(tǒng)”“疫苗安全性數(shù)據(jù)鏈接”“哨點項目”三管齊下的成熟的疫苗上市后監(jiān)測體系，逐漸建立起龐大的疫苗監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，為美國在疫苗上市后監(jiān)管提供了保障[7]。

5.1 疫苗不良事件報告系統(tǒng)

美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)（The Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）成立于1990年，是由美國疾病控制和預防中心和美國食品藥品管理局共同建立并管理的國家級預警系統(tǒng)，用于收集并審查疫苗接種后發(fā)生的不良事件，從而監(jiān)測在美國許可的所有疫苗的安全性。任何人都可以向VAERS提交不良反應報告，包括患者、家庭成員、醫(yī)療保健提供者、疫苗生產(chǎn)商和公眾[8]。經(jīng)過近30年的發(fā)展，VAERS已成為美國公民報告疫苗不良反應的主要途徑，截至2018年，VAERS共收到了來自社會各界超79萬份不良反應報告，通過該系統(tǒng)收集到的不良反應報告為CDC和FDA提供了重要信息，并針對不同問題展開調研并執(zhí)行各項行動決策[9]。VAERS是確定疫苗接種人群的健康問題，確保疫苗安全的重要途徑，同時VAERS收集的信息也有助于相關疫苗確定研發(fā)方向與重點。

5.2 疫苗安全性數(shù)據(jù)鏈接

盡管VAERS可提供有關疫苗安全的重要信息，但其作為自愿報告的被動監(jiān)測系統(tǒng)，存在著報告信息不完整、不準確、無法估算不良事件發(fā)生率等局限性[10]，因此，CDC與八家醫(yī)療健康機構于1990年合作建立了疫苗安全性數(shù)據(jù)鏈接（Vaccine Safety Datalink，VSD）主動監(jiān)測系統(tǒng)，用以監(jiān)測疫苗的安全性，并對免疫接種后的罕見和嚴重不良事件進行研究。VSD收集來自每個合作醫(yī)療健康機構的電子健康數(shù)據(jù)，包括每位患者接種的疫苗種類，疫苗接種日期，同一天接種的其他疫苗信息，以及緊急護理訪問，急診科就診和住院時診斷出的醫(yī)療疾病信息。VSD近乎實時地監(jiān)測疫苗接種后的不良事件，通過每周更新VSD數(shù)據(jù)，公眾可以快速了解可能存在的風險。VSD根據(jù)醫(yī)學文獻中提出的問題或疑慮進行疫苗安全性研究，并向VAERS報告。另外，VSD研究人員率先開發(fā)了MaxSPRT法、快速循環(huán)分析法、案例分析法等統(tǒng)計方法以進行有效，準確，及時的疫苗安全性研究[11]。

5.3 哨點系統(tǒng)

哨點系統(tǒng)成立于2008年5月，是隸屬于美國FDA的疫苗上市后不良反應主動監(jiān)測項目，通過全國廣泛的機構間合作，整合分散的數(shù)據(jù)資源以建立全國范圍的風險識別和分析系統(tǒng)，監(jiān)測藥品安全，具體包括迷你哨點（mini-sentinel）和聯(lián)邦合作伙伴（federal partners'collaboration，F(xiàn)PC）兩個項目。迷你哨點是哨點系統(tǒng)的第一階段，其目的是驗證疫苗監(jiān)測方法是否可行及有效，為哨點系統(tǒng)的開發(fā)提供信息。目前，迷你哨點數(shù)據(jù)來源于18家合作單位，包括醫(yī)院、大學、研究所等各大機構[12]。聯(lián)邦合作伙伴同樣采用主動監(jiān)測，F(xiàn)DA與退伍軍人事務部下的衛(wèi)生局、國防部、醫(yī)療保險和醫(yī)療補助中心等聯(lián)邦政府部門建立合作關系，整合數(shù)據(jù)資源，深化疫苗安全監(jiān)測。與迷你哨點不同的是，聯(lián)邦合作伙伴沒有使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)模型，而是基于每個合作部門的數(shù)據(jù)分別運行分析代碼。哨點系統(tǒng)擁有世界上最大的多站點分布式數(shù)據(jù)庫，美國利用哨點系統(tǒng)已開展了多項流行病學研究，并通過允許FDA主動評估受監(jiān)管疫苗的安全性來補充其他FDA安全監(jiān)測功能，為上市后疫苗安全提供了保障。

2019年1月，F(xiàn)DA發(fā)布“哨點系統(tǒng)2019-2023五年戰(zhàn)略計劃”，旨在作為指導未來五年哨點系統(tǒng)發(fā)展的路線圖。FDA具體討論了五個戰(zhàn)略目標：首先，增強和擴展哨點系統(tǒng)的基礎，即數(shù)據(jù)、基礎設施、運營、技術。其次，通過利用數(shù)據(jù)科學和信號檢測的進步，增強哨點系統(tǒng)的安全分析能力。第三，利用哨點系統(tǒng)快速訪問且更廣泛地使用真實世界數(shù)據(jù)（Real-World Data，RWD）進行真實世界證據(jù)（Real-World Evidence，RWE）的生成。第四，實現(xiàn)哨點系統(tǒng)利益相關者獲得國家資源的愿景。最后，傳播相關知識并推進監(jiān)管科學，以鼓勵創(chuàng)新并滿足科學守護健康的目標[13]。

6.健全的異常反應補償機制及救濟制度

20世紀70年代中期美國連續(xù)爆發(fā)疫苗安全事故，一度令疫苗安全問題成為公眾焦點，并引發(fā)疫苗接種信任危機，疫苗接種率大幅降低，美國法庭判決的高昂賠償也使疫苗生產(chǎn)商紛紛避開疫苗行業(yè)，導致疫苗供應短缺，導致疫苗可預防疾病再次出現(xiàn)。為了重塑公眾對疫苗接種的信任，緩解公眾對公共衛(wèi)生的擔憂，并降低疫苗企業(yè)承擔的風險，美國國會于1986 年出臺了《國家兒童疫苗傷害法案》（National Childhood Vaccine Injury Act，NCVIA），該法案對于美國的疫苗監(jiān)管與疫苗安全有里程碑意義。根據(jù)該法案，1988年美國通過了《疫苗傷害賠償程序》（VICP）并設立“疫苗損害補償信托基金”，確立了美國疫苗傷害補償適用民法中的無過錯責任體系，將列入《疫苗損害表》 的疫苗每售出 1 個接種劑量收繳0.75美元稅金用于并非由于疫苗企業(yè)過錯產(chǎn)生的疫苗損害補償。任何年齡的公民接種了有保障的疫苗，并認為自己因此受到損害，都可以向美國聯(lián)邦申訴法院提出損害補償申請，父母、法定監(jiān)護人和法律代表可以代表兒童、殘疾成年人和死者提出申請[14-15]。

三、啟示

通過對美國疫苗技術指南和監(jiān)管制度的分析，可以得出對我國疫苗監(jiān)管一些有益的啟示。首先，美國尤其注重對疫苗監(jiān)管的立法，通過立法手段對疫苗行業(yè)加以規(guī)范，提高標準，強化源頭控制，提高對疫苗各個環(huán)節(jié)的監(jiān)管能力。我們可以借鑒美國疫苗監(jiān)管立法經(jīng)驗，細化并明確疫苗研發(fā)、生產(chǎn)、接種、上市等各個環(huán)節(jié)中的具體要求，保障疫苗安全有效。第二，美國有著嚴格而流暢的疫苗審批程序，注重各個部門的監(jiān)管合作與疫苗信息的跟蹤檢查，綜合運用多種監(jiān)管手段強化疫苗全過程監(jiān)管。這啟示我們應確保疫苗審批嚴格高效，并加強疫苗信息在各部門之間的溝通和交流，通過監(jiān)管合作共同促進疫苗安全。第三，美國重視疫苗專業(yè)隊伍建設和培養(yǎng)，并積極組建合理的專家咨詢委員會提高疫苗審批客觀性、有效性和科學性，這也提示我們要大力加強疫苗專家隊伍建設和從業(yè)人員培訓，為疫苗監(jiān)管工作保駕護航。第四，美國建立了完善的疫苗上市后監(jiān)測體系和數(shù)據(jù)庫，合作機構囊括了醫(yī)院、大學、研究所、保險公司等機構，我國應借鑒美國先進經(jīng)驗，對疫苗上市后不良反應監(jiān)測工作頂層設計、整體規(guī)劃、數(shù)據(jù)管理、公眾參與等方面進行發(fā)展和創(chuàng)新，強化監(jiān)管部門與產(chǎn)學研界的合作，借助第三方力量開展數(shù)據(jù)分析，挖掘數(shù)據(jù)價值，彌補監(jiān)管力量的不足，進一步提高決策水平和工作效率[16]。第五，美國建立了健全的異常反應補償機制及救濟制度，大大降低了疫苗生產(chǎn)商承擔的風險，緩解了公眾對公共衛(wèi)生的擔憂，確保了疫苗接種率。目前我國還未建立疫苗損害專項賠償制度，不少公民因接種疫苗產(chǎn)生各種不良反應甚至殘疾、死亡索賠無門，我國可借鑒美國的VICP賠償制度及適用的“無過錯”原則，填補疫苗損害賠償及救濟制度的法律空白。

四、結語

我國是疫苗生產(chǎn)和使用大國，2011年3月，我國疫苗國家監(jiān)管體系首次通過世界衛(wèi)生組織評估，并于2014年通過再評估，這意味著我國的疫苗監(jiān)管功能相對健全，也成為了我國疫苗走出國門、邁向世界的基礎。但是，近年來我國爆發(fā)的一系列疫苗安全事件，令公眾健康遭受威脅，阻礙了國家公共衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，也暴露了我國疫苗監(jiān)管體系存在的缺陷，我國疫苗監(jiān)管能力仍面臨更大的挑戰(zhàn)。因此，我國亟須不斷學習國際先進經(jīng)驗，彌補監(jiān)管能力的不足，從而更好地保障疫苗安全有效。