趙佳佳 劉 楓 楊建強(qiáng) 高兵兵

臨床資料患者，男，62歲，退休教師。因全身劇烈瘙癢3個月來院就診?；颊咴谝荒昵绑w檢發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞明顯增高，3個月前無明顯誘因下出現(xiàn)全身泛發(fā)劇烈瘙癢，部位不定，為陣發(fā)性，熱水澡后更嚴(yán)重，無皮膚斑塊，無淤血瘀斑，可自行緩解，每次發(fā)作持續(xù)約半小時。既往有糖尿病史1年余，曾口服瑞格列奈片(1片，日3次)治療，現(xiàn)已自行停藥，否認(rèn)高血壓、心臟病、肺炎、結(jié)核等病史，無藥物、食物過敏史，吸煙30余年。無家族史。

體格檢查：T 36.7℃，P 80次/分，R 20次/分，BP 131/80 mmHg。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。胸廓正常對稱，雙肺未見異常，心率80次/分，律齊，未及病理性雜音。腹軟，全腹無壓痛，無反跳痛，雙下肢不腫，四肢肌力5級，病理征陰性。皮膚科檢查：面色潮紅，雙側(cè)手掌、足底紅紫，背部可見明顯條帶狀抓痕(見圖1、2)。

實驗室及輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)13.4×109/L，血紅蛋白228 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)8.57×1012/L，血小板計數(shù)215×109/L，嗜堿粒細(xì)胞計數(shù)0.09×109/L。血生化：糖化血清蛋白5.28 mmol/L，葡萄糖14.78 mmol/L；尿糖3+；糖化血紅蛋白11.9%。骨髓涂片(圖3)示：紅系增生活躍或偏高，粒系增生活躍，紅系增生活躍或偏高，以中、晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞排列密集。骨髓細(xì)胞免疫：骨髓中粒細(xì)胞優(yōu)勢增生，未見原始細(xì)胞增多及表型異常；骨髓基因：JAK2 V617F陽性80%突變(+)。胸部平掃：右肺下葉含氣囊腫；心臟彩超、左心功能：左室舒張功能減退。診斷：真性紅細(xì)胞增多癥。

圖1 圖右側(cè)為患者手掌，可見顯著紅紫圖2 背部可見多數(shù)抓痕圖3 a、b紅系明顯活躍，成熟紅細(xì)胞排列密集的骨髓病理像(HE,×1000)

治療：給予口服阿司匹林腸溶片抗凝，羥基脲1片日3次口服控制細(xì)胞數(shù)。予糖尿病飲食，降糖治療，格列齊特緩釋片60 mg日1次+二甲雙胍緩釋片1片日2次，利尿改善心功能。經(jīng)治療一周后，患者病情好轉(zhuǎn)，血常規(guī)中白細(xì)胞計數(shù)7.7×109/L、紅細(xì)胞計數(shù)6.64×1012/L、血紅蛋白185 g/L、紅細(xì)胞壓積0.551 L/L、血小板計數(shù)136×109/L，均有所降低，但尚未恢復(fù)至正常水平。患者皮膚瘙癢較前明顯好轉(zhuǎn)，顏面、手足部位顏色漸淺，血糖控制良好，無不適癥狀，現(xiàn)持續(xù)隨訪中。

討論真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)是一種以克隆性紅細(xì)胞增多為特征的骨髓增生性疾病，常合并白細(xì)胞及血小板增多。2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)將PV歸類于調(diào)整并更名的骨髓增殖性腫瘤，并將JAK2/V617F基因突變作為一項主要條件列入診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為造血干細(xì)胞克隆性增生導(dǎo)致的紅細(xì)胞增多，并可能伴隨白細(xì)胞和血小板增多[1]。V617F突變發(fā)生于JAK2蛋白的偽激酶結(jié)構(gòu)域抑制因子，可導(dǎo)致JAK2激酶過度活化和細(xì)胞因子依賴的JAK-STAT信號通路的異常。據(jù)報道，約96%的PV患者JAK2 V617F陽性，其中約2%～3%存在第12外顯子的突變[2]。本例患者JAK2 V617F陽性80%突變，JAK2/V617F突變陽性的患者，通常白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平較JAK2/V617F突變陰性的患者高，易并發(fā)血栓性疾病[3]，而血栓形成并發(fā)癥中又以腦血管疾病發(fā)病率最高，是影響PV患者生存和生活質(zhì)量的主要危險因素[4]。PV的診斷依據(jù)WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2016)標(biāo)準(zhǔn)[5]，PV：男性Hb>165 g/L，女性>160g/L，或者紅細(xì)胞壓積男性>49%，女性>48%。PV的診斷還需要與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥相鑒別，繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥是由于其他疾病或原因?qū)е麓偌t細(xì)胞生成素代償性增多、病理性促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生增多及外源性促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生增多，主要治療原發(fā)病[6]。

PV的一個典型癥狀是瘙癢，PV相關(guān)性瘙癢常由突發(fā)環(huán)境變化(如與水接觸)所觸發(fā)。據(jù)報道，PV相關(guān)性瘙癢是患者生活質(zhì)量顯著受損的首要原因[7]。有研究顯示PV患者外周血肥大細(xì)胞中瘙癢因子水平顯著升高[8]，表明肥大細(xì)胞的功能異常可能是PV相關(guān)性瘙癢的原因。也有研究表明，PV患者皮膚瘙癢癥狀與JAK2突變有關(guān)[9]。本病患者皮膚癥狀出現(xiàn)較晚，主要表現(xiàn)為全身瘙癢及皮膚和黏膜顯著紅紫，四肢末端為甚。約40%的PV患者會出現(xiàn)皮膚瘙癢[10]，特別是溫水浴用力搔抓后。其瘙癢可能與嗜堿粒細(xì)胞增多，嗜堿顆粒內(nèi)組胺過度釋放有關(guān)[11]。除皮膚癥狀外，真性紅細(xì)胞增多癥還可表現(xiàn)為血壓升高、血栓栓塞、出血傾向、消化道潰瘍、高尿酸血癥、肝脾腫大等癥狀，主要由血紅細(xì)胞壓積增加、血液黏滯度增高、血流淤滯所致；還與血小板增多或功能異常、嗜酸粒細(xì)胞增多、組胺釋放、骨髓過度增殖等有關(guān)[12]。

靜脈放血療法、放化療及生物制劑，是目前臨床治療PV的3種主要方法，主要目的為預(yù)防血栓形成與改善臨床癥狀。對于年齡<60歲、無血栓形成史的PV患者，靜脈放血可作為一線方案；化療藥物首選羥基脲；對于年齡≥60歲、有血栓形成史的PV患者，推薦羥基脲和干擾素-α(IFN-α)為一線治療方案[13]。JAK2 V617F突變的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了PV分子靶向治療的發(fā)展，對于羥基脲或IFN-α無效或無法耐受以及伴有難治性瘙癢、嚴(yán)重的全身癥狀或者巨脾等癥狀的PV患者，JAK2抑制劑可能具有更好的療效[14]。本例患者經(jīng)羥基脲等治療有效，紅系降低明顯。對于部分PV瘙癢的患者，可通過靜脈切開術(shù)降低紅細(xì)胞壓積和血容量改善瘙癢[15]。國外研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁、補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法(PUVA)及紫外線光療對PV相關(guān)性瘙癢有效[16]。其中，窄譜中波紫外線(NB-UVB)效果顯著[17]。選擇性血清素再攝取抑制劑和IFN-α可改善瘙癢癥狀[18]。

PV發(fā)病率低，起病、進(jìn)展均較緩慢，早期可無任何癥狀，僅于血液檢查時偶然被發(fā)現(xiàn)，可出現(xiàn)多科癥狀。臨床上以皮膚癥狀就診的案例較少，非血液?？漆t(yī)生對血常規(guī)改變意義認(rèn)識不足，導(dǎo)致誤診或漏診，不及時治療者平均生存時間僅18個月。有研究報道，PV的誤診率可達(dá)40%[19]。歐洲人群數(shù)據(jù)顯示該病男性略多于女性，首次診斷中位年齡在德國西南部PV首次診斷中位年齡為65歲[20]；瑞典，哥德堡PV首次診斷中位年齡為74歲[21]，整體預(yù)后較好，診斷后中位生存期可長達(dá)13.5年[5]。因此，提高臨床醫(yī)生對PV診斷標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識，及早發(fā)現(xiàn)此病、正確治療，是減少誤診漏診的關(guān)鍵，并有助于改善患者預(yù)后。