鄭斌 吳錚 李文錚
腎動(dòng)脈狹窄(renal artery stenosis,RAS)常合并存在于高血壓病患者,不僅引起或加重高血壓,而且增加心血管不良事件發(fā)生率,增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-4]。有研究顯示,高血壓病患者中約15%合并有RAS,65歲以上人群中約6.8%合并有RAS[1,5]。合并RAS的患者多預(yù)后不良,其機(jī)制不明[2-4]。有研究顯示,RAS大鼠血中炎性因子水平增加[6]。進(jìn)一步觀察合并有RAS的高血壓病患者,發(fā)現(xiàn)RAS患者腎靜脈某些炎性因子水平亦增加[7]。另有研究顯示,炎性因子與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。因此,炎性因子可能不僅是RAS的伴隨現(xiàn)象,更可能介導(dǎo)了心血管不良事件發(fā)生率的增加。臨床研究未能證實(shí)血運(yùn)重建治療RAS的意義[9-11]。本研究推測(cè),合并RAS的患者,體內(nèi)炎性反應(yīng)增加,炎性因子水平升高,可能是RAS患者心血管不良事件發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制,也可能是血運(yùn)重建治療中疏忽的環(huán)節(jié)。
納入2016年6月至2017年12月來首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院就診的207例高血壓病患者,其中包括RAS患者32例及非RAS患者175例,按照患者年齡、性別、糖尿病、冠心病作1∶4配對(duì),共有160例患者入選,分為RAS組(32例)和非RAS組(128例)。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥60歲,高血壓病患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入院前2周服用他汀類藥物;(2)伴有發(fā)熱、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心力衰竭或感染;(3)合并結(jié)構(gòu)性心臟病;(4)合并心房顫動(dòng);(5)血清肌酸酐>110 μmol/L。
腎動(dòng)脈多普勒超聲檢查采用Philips iU22 G4(美國(guó)飛利浦公司)或GE Logiq E9(美國(guó)通用公司)超聲儀完成檢查。RAS診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合1條及以上):(1)腎動(dòng)脈血流速度峰值/腹主動(dòng)脈血流速度峰值≥3.5;(2)腎動(dòng)脈血流速度峰值≥200 cm/s;(3)腎動(dòng)脈閉塞[12]。應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)可以準(zhǔn)確診斷直徑狹窄≥60%的RAS患者[12]。估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)以CKDEPI公式計(jì)算[13]。
所有患者經(jīng)肘靜脈采血,用乙二胺四乙酸抗凝,離心后-80°C狀態(tài)下貯存。血漿白細(xì)胞介素-6(interlukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平采用市售酶聯(lián)免疫試劑盒(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)測(cè)定,超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)采用市售顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法試劑盒(德賽診斷系統(tǒng)上海有限公司)。
所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)首先經(jīng)過正態(tài)性檢驗(yàn),非正態(tài)分布資料經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對(duì)可能的自變量和因變量作Spearman相關(guān)系數(shù)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
160例入選患者中,有RAS患者32例(左側(cè)RAS 13例,右側(cè)RAS 14例,雙側(cè)RAS 5例),冠心病患者99例。兩組患者年齡、性別、冠心病比例、糖尿病比例、高血壓病史、入院時(shí)血壓情況、肌酸酐水平、eGFR水平、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、左心房?jī)?nèi)徑、左心室內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)等比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。RAS組患者服用氯吡格雷比例顯著高于非RAS組患者(50.0%比22.7%,P=0.004),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。非RAS組與RAS組白細(xì)胞計(jì)數(shù)[(6.1±1.4)×109/L比(6.3±1.4)×109/L,P=0.681]、中性粒細(xì)胞比例[(60.9±7.3)%比(60.4±11.3)%,P=0.841]、淋巴細(xì)胞比例[(30.2±7.1)%比(29.6±9.5)%,P=0.778]比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。
表1 所有患者臨床特征
圖1 兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例比較 A.兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較;B.兩組患者中性粒細(xì)胞比例比較;C.兩組患者淋巴細(xì)胞比例比較
兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α以及IL-6水平均呈非正態(tài)分布,非RAS組與RAS組hs-CRP[0.94(0.43,2.10)mg/L比1.28(0.48,2.46)mg/L,P=0.373]及TNF-α[16.95(8.37,44.15)pg/ml比12.90(5.62,37.52)pg/ml,P=0.370]水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RAS組患者IL-6水平顯著高于非RAS組患者[4.75(3.42,8.41)pg/ml比3.70(2.32,5.50)pg/ml,P=0.033],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α以及IL-6水平經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后均呈正態(tài)分布,非RAS組與RAS組lg hs-CRP值[(0.01±0.49)比(0.07±0.43),P=0.490]和lg TNF-α值[(1.21±0.58)比(1.12±0.56),P=0.427]比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RAS組患者lg IL-6值顯著高于非RAS組[(0.71±0.30)比(0.59±0.28),P=0.026],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。
圖2 兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 A.兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平比較;B.兩組患者TNF-α水平比較;C.兩組患者IL-6水平比較
圖3 兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6水平對(duì)數(shù)值比較 A.兩組患者lg hs-CRP值比較;B.兩組患者lg TNF-α值比較;C.兩組患者lg IL-6比較
非冠心病患者(61例)與冠心病患者(99例)hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均呈非正態(tài)分布,hs-CRP[1.02(0.53,2.10)mg/L比0.94(0.43,2.26)mg/L,P=0.769]及TNF-α[11.70(5.50,40.85)pg/ml比18.00(7.50,44.90)pg/ml,P=0.121]水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;冠心病患者IL-6水平顯著高于非冠心病患者[4.10(2.70,7.10)pg/ml比3.30(2.15,5.20)pg/ml,P=0.006],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后上述數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布,lg hs-CRP值[(0.02±0.44)比(0.02±0.50),P=0.947]和lg TNF-α值[(1.14±0.45)比(1.23±0.63),P=0.360]比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;冠心病患者lg IL-6值顯著高于非冠心病患者[(0.67±0.30)比(0.52±0.26),P=0.002],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。
圖4 非冠心病患者(61例)與冠心病患者(99例)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 A.兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平比較;B.兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平比較TNF-α水平比較;C.兩組患者IL-6水平比較
圖5 非冠心病患者(61例)與冠心病患者(99例)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平對(duì)數(shù)值比較 A.兩組患者lg hs-CRP值比較;B.兩組患者lg TNF-α值比較;C.兩組患者lg IL-6值比較
冠心病患者中非RAS組患者與RAS組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6水平比較冠心病患者中,非RAS組患者(78例)與RAS組患者(21例)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均呈非正態(tài)分布,hs-CRP[0.91(0.41,1.84)mg/L比1.42(0.48,2.68)mg/L,P=0.329]及TNF-α[21.40(8.46,45.50)pg/ml比13.60(6.10,36.85)pg/mL,P=0.255]水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RAS組患者IL-6水平顯著高于非RAS組患者[5.50(3.80,9.72)pg/ml比3.90(2.58,7.02)pg/ml,P=0.033],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6)。兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α以及IL-6水平經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后均呈正態(tài)分布,lg hs-CRP值[(-0.003±0.50)比(0.10±0.49),P=0.397]和lg TNF-α值[(1.26±0.64)比(1.12±0.62),P=0.386]比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);RAS組患者lg IL-6值顯著高于非RAS組患者[(0.79±0.30)比(0.63±0.29),P=0.032],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖7)。
圖6 冠心病患者中非RAS組患者(78例)與RAS組患者(21例)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 A.兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平比較;B.兩組患者TNF-α水平比較;C.兩組患者IL-6水平比較
圖7 冠心病患者中非RAS組患者(78例)與RAS組患者(21例)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平對(duì)數(shù)值比較 A.兩組患者lg hs-CRP值比較;B.兩組患者lg TNF-α值比較;C.兩組患者lg IL-6值比較
非冠心病患者中非RAS組患者(50例)與RAS組患者(11例)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均呈非正態(tài)分布,經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后呈正態(tài)分布。兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6水平及l(fā)g hs-CRP、lg TNF-α、lg IL-6值比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05,圖8~9)。
圖8 非冠心病患者中非RAS組患者(50例)與RAS組患者(11例)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 A.兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平比較;B.兩組患者TNF-α水平比較;C.兩組患者IL-6水平比較
圖9 非冠心病患者中非RAS組患者(50例)與RAS組患者(11例)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平對(duì)數(shù)值比較 A.兩組患者lg hs-CRP值比較;B.兩組患者lg TNF-α值比較;C.兩組患者lg IL-6值比較
單側(cè)RAS患者(27例)lg IL-6值和與之配對(duì)的非RAS患者(對(duì)照患者,108例)比較[(0.79±0.26)比(0.59±0.28),P=0.001],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙側(cè)RAS患者(5例)lg IL-6值與對(duì)照患者(20例)比較[(0.31±0.15)比(0.55±0.29),P=0.068),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙側(cè)RAS患者lg IL-6值顯著低于單側(cè)RAS患者[(0.31±0.15)比(0.79±0.26,P<0.001],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
160例患者中有41例患者(其中RAS患者11例)于研究期間作了冠狀動(dòng)脈造影檢查。根據(jù)造影結(jié)果進(jìn)行SYNTAX評(píng)分。進(jìn)一步作Spearman雙變量相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),hs-CRP或lg hs-CRP與SYNTAX評(píng)分無相關(guān)性;TNF-α或lg TNF-α與SYNTAX評(píng)分無相關(guān)性;而lg IL-6值與SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.334,P=0.033)。RAS患者(11例)SYNTAX評(píng)分顯著高于非RAS患者(30例)[19.00(11.00,30.50)分比8.00(5.75,16.25)分,P=0.045],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
既往有研究提示合并RAS的患者體內(nèi)炎性反應(yīng)增加,發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈狹窄側(cè)腎靜脈內(nèi)多種炎性因子水平增加[7]。本研究通過配對(duì)分析,發(fā)現(xiàn)RAS患者外周靜脈血IL-6水平增加,提示炎性反應(yīng)在RAS患者可能不局限在腎,而是全身多系統(tǒng)受累。雖然本研究未就可能機(jī)制進(jìn)行探討,但結(jié)合目前研究結(jié)果,分析可能機(jī)制如下:合并RAS可能是體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷較重的表現(xiàn)。研究者曾經(jīng)對(duì)冠心病患者進(jìn)行多因素分析,發(fā)現(xiàn)除了年齡、高血壓病和血清肌酸酐以外,合并卒中或間歇性跛行是同時(shí)合并RAS與否的重要標(biāo)志[14]。另外,部分RAS可致腎缺血。腎缺血時(shí),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,IL-6可作為血管緊張素的下游環(huán)節(jié),介導(dǎo)對(duì)組織的炎性反應(yīng)[6,15]。目前認(rèn)為,動(dòng)脈粥樣硬化在很大程度上是一種炎性疾病。炎性反應(yīng)促進(jìn)粥樣硬化斑塊病變進(jìn)展,IL-6在動(dòng)脈粥樣硬化炎性機(jī)制中的上游環(huán)節(jié)起作用??紤]到IL-6在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中的作用地位,針對(duì)IL-6的治療可能會(huì)對(duì)RAS患者有益[16]。
RAS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,其中主要是心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加,而炎性反應(yīng)在冠心病的病理機(jī)制中占有重要作用[1-4,16]。本研究同時(shí)對(duì)入選的冠心病患者血炎性因子水平進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)冠心病患者血IL-6水平較非冠心病患者增加,并且合并RAS的冠心病患者較非RAS冠心病患者血IL-6水平進(jìn)一步增加。所以,本研究進(jìn)一步分析了血IL-6水平與冠狀動(dòng)脈造影SYNTAX評(píng)分的關(guān)系。結(jié)果顯示,入選患者血IL-6水平與冠狀動(dòng)脈造影SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)。RAS、IL-6與冠心病三者之間可能不只是伴隨關(guān)系,還可能存在因果關(guān)系。SYNTAX評(píng)分與患者預(yù)后相關(guān)。已有研究顯示SYNTAX評(píng)分越高,患者未來的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[17]。本研究分析,體內(nèi)IL-6水平增加或可部分解釋RAS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然RAS組患者氯吡格雷服用比例較高,但這并不能解釋RAS組患者體內(nèi)炎性因子的變化。
本研究將單側(cè)RAS和雙側(cè)RAS合并分析,發(fā)現(xiàn)RAS患者血IL-6水平升高。但單側(cè)RAS和雙側(cè)RAS的病理機(jī)制不同[18]。在單側(cè)RAS患者中,腎素-血管緊張素-醛固酮激活,促進(jìn)血管張力增加和交感神經(jīng)興奮,而腎功能可因?qū)?cè)腎的代償而維持正常;而在雙側(cè)RAS患者中,因雙側(cè)腎均受累而致水鈉潴留,致血壓升高。本研究將單側(cè)和雙側(cè)RAS患者分別分析發(fā)現(xiàn),與對(duì)照患者相比,雙側(cè)RAS患者的lg IL-6值無顯著升高,但單側(cè)RAS患者的lg IL-6值顯著高于對(duì)照患者;單側(cè)RAS患者的lg IL-6值顯著高于雙側(cè)RAS患者,提示在雙側(cè)RAS患者中,IL-6水平似乎并不增加。可能的機(jī)制是因水鈉潴留稀釋了血液中的炎性因子水平。但雙側(cè)RAS患者在本研究中僅有5例,所以還有待進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行分析。
本研究發(fā)現(xiàn),與非RAS組高血壓患者相比,RAS組患者血IL-6水平及對(duì)數(shù)值顯著增加;且血IL-6水平及對(duì)數(shù)值與冠狀動(dòng)脈SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)。這提示,RAS患者體內(nèi)炎性因子水平增加,或可部分解釋與RAS相關(guān)的死亡率增加。