謝奕丹，吳曉玲，關敏婷，李娟娟，梁麗春，冼冬妍，李章明，蔣煒

(廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院1.藥學部；2.胸外乳腺科，佛山 528200)

乳腺病良性腫塊常規(guī)行麥默通(Mammotome，MMT)微創(chuàng)旋切術，圍手術期出血是常見的并發(fā)癥[1-2]，止血藥的使用、手術部位和方式、乳腺形態(tài)和腫塊大小及術后加壓包扎等都有影響[3-6]。與同類止血藥相比，尖吻蝮蛇血凝酶(haemocoagulase agkistrodon，HCA)為蛇毒類血凝酶，該藥可以加速傷口止血而不會引起血栓，體內(nèi)外止血效果優(yōu)良[7-8]。作者曾比較HCA不同用法用量在乳腺良性腫塊MMT微創(chuàng)旋切術(以下簡稱MMT手術)圍手術期的應用，結論顯示：術前給HCA 2 U與術前術后各給HCA 1 U在預防MMT手術圍手術期出血的療效及安全性相似，而分開給藥增加了患者的平均給藥費用，經(jīng)濟性較差[9]。同時，筆者在臨床實踐中觀察到部分MMT手術患者不使用HCA術后也未見明顯出血，因此，MMT手術術前常規(guī)使用HCA的必要性值得商榷。近期也有臨床藥師提出類似觀點，但欠缺相關循證醫(yī)學證據(jù)[10-12]。筆者開展本研究，目的在于進一步探討MMT手術圍手術期使用HCA預防出血的必要性，為該類手術患者制定臨床路徑用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇我院胸外乳腺科2017年1—12月收治的乳腺良性腫塊女性患者，按照上述標準納入240例，患者按隨機數(shù)字表法分為甲、乙兩組，每組120例。乳腺病變的超聲及X線診斷標準：參照北美放射學會制定的乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imagine Reporting and Data System，BI-RADS)標準分為6級。0級：超聲不能有效評價病變，需其他檢查診斷；Ⅰ級：正常，無病變；Ⅱ級：良性發(fā)現(xiàn)，如囊腫等；Ⅲ級：良性可能，如纖維腺瘤等，短期內(nèi)隨診或借助其他檢查；Ⅳ級：不排除惡性，有惡性的可能，Ⅳa：低度可疑，Ⅳb：中度可疑，Ⅳc：高度但不肯定；Ⅴ級：高度可疑惡性，聲像圖表現(xiàn)為惡性征象；Ⅵ級：已知乳腺癌，穿刺證實為乳腺癌。納入標準：年齡18～65歲；術前行乳腺彩超，BI-RADS分級Ⅱ～Ⅳa級。排除標準：術前檢查提示有出血傾向；有凝血障礙等血液系統(tǒng)疾病或血栓?。话肽陜?nèi)使用過抗凝血藥物；彩超可疑血管瘤。本研究通過醫(yī)學倫理委員會審查批準患者簽署知情同意書。兩組患者年齡、超聲分級、腫塊位置、腫塊直徑等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具可比性。見表1。

1.2治療方法 所有患者入院后行MMT手術，甲組：靜脈推注1次注射用HCA凍干粉注射劑(北京康辰藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080633，規(guī)格：每支1 U) 2 U，乙組：MMT術前不用HCA。除上述差別外，其他處理均相同。

1.3觀察指標及療效判斷標準

1.3.1療效觀察 術中平均出血量、術中出血率、術后出血率；治療有效率(%)=(1-圍手術期出血例數(shù)/總例數(shù))×100%，術中或術后出血均計為圍手術期出血；出血判斷標準：術中反復負壓抽吸仍有血液，或出血量估計>10 mL則為術中出血；術后瘀斑、血腫或活動性出血等為術后出血[13]。

1.3.2安全性觀察 計算不良反應發(fā)生率。不良反應是指患者使用HCA當時或使用后出現(xiàn)皮疹、胸悶、呼吸困難等及其他過敏樣反應；不良反應評價標準：按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及肯定無關5級標準進行評價，前3項記為不良反應。

1.3.3經(jīng)濟性判斷 住院平均天數(shù)、平均藥物費用、平均給藥費用。給藥費用指靜脈給藥等材料及護理費用?？偝杀?藥物費用+給藥費用+檢查費用+手術及治療費用，由于交通及食宿等非醫(yī)療費用、患者工資損失等間接成本以及疼痛等其他隱性成本評價困難，故不予統(tǒng)計。

2 結果

2.1療效評價 術后兩組患者均無出血；兩組患者的術中平均出血量、術中出血率及治療有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示術前靜脈推注HCA預防MMT手術圍手術期出血療效不明顯。見表2。

2.2安全性評價 兩組患者均未觀察到明顯不良反應。

2.3經(jīng)濟性評價 兩組的住院平均天數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但甲組的平均藥物費用、平均給藥費用均明顯高于乙組(P<0.01)。經(jīng)濟性評價不能單看成本高低，而要看單位治療效果需要的費用高低，成本-效果分析是目前比較常用、成熟的分析方法，對兩組的成本-效果分析見表3，4。表4數(shù)據(jù)顯示，乙組具有成本-效果優(yōu)勢。藥物治療成本中的不確定因素會影響結論的可靠，這可通過敏感度分析來避免。假設將給藥費用增加10%、檢查、手術及治療費用增加5%，而把藥品費用下降10%，其結果同樣顯示乙組仍有成本-效果優(yōu)勢。見表5。

表1兩組患者的一般資料

組別年齡/歲范圍平均超聲分級/例Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級腫塊位置/例左側(cè)右側(cè)雙側(cè)腫塊直徑/cm范圍平均甲組20～6337.58±9.6430891555870.46～9.602.34±1.69乙組18～6337.77±9.9734851596010.50～0.812.39±1.64t/χ20.144 80.340 94.674 20.268 3P0.885 00.559 30.096 60788 7

表2兩組患者療效的比較

組別術中平均出血量/mL術中出血例%治療有效例%甲組2.13±0.7400.00120100.00乙組2.22±1.4710.8311999.17U/χ2 -0.095 8 0.002 1P 0.923 7 1.0000 0.963 5

表3兩組患者住院成本比較

組別住院平均天數(shù)/d平均藥物費用平均給藥費用元甲組4.87±2.14407.56±596.0140.33±9.86乙組5.03±1.73120.20±221.5734.56±3.74U -1.198 5 -12.767 5 -12.371 4P 0.230 7 0.000 0 0.000 0

表4兩組患者的成本-效果分析的比較

組別療程/d藥物費用給藥費用檢查費用元甲組4.87±2.14407.56±596.0140.33±9.86807.6乙組5.03±1.73120.20±221.5734.56±3.74807.6組別手術及治療費用總成本元有效率/%成本/效果比?1甲組1060.52315.99100.0023.16乙組1060.52022.8699.1720.40

*1成本/效果比=總成本/有效率

*1cost /effectiveness ratio=total cost / effective rate

表5 兩組患者敏感度分析

3 討論

HCA說明書的適應證是輔助用于外科手術淺表面創(chuàng)面滲血的止血，據(jù)此，HCA可以用于MMT手術圍手術期，但是否符合藥物經(jīng)濟學原則呢？筆者通過比較MMT手術圍手術期術前是否使用HCA(甲組：術前靜脈推注HCA 2 U，乙組：不用HCA)的療效、安全性及經(jīng)濟性，結果顯示：兩組的平均術中出血量、術中出血率、術后出血率、不良反應發(fā)生率、住院平均天數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但甲組的平均藥物費用和平均給藥費用均顯著高于乙組(P<0.01)，乙組具有成本-效果優(yōu)勢。該結果提示MMT手術術前使用HCA預防出血療效不明顯，安全性好，但經(jīng)濟性差，沒有常規(guī)使用的必要。目前有不少文獻報道HCA在預防圍手術期出血具有較好的療效和安全性[14]，也有報道神經(jīng)外科手術應用HCA對降低術后血腫發(fā)生而增加的成本是值得的[15]。本研究的結果與上述報道略有不同，但并不矛盾，原因分析如下：①手術類型不同：應用HCA的大多數(shù)手術均為較大型的手術，既有胸腹部、骨關節(jié)、泌尿外科手術，也有婦產(chǎn)科手術，如羅彬等[16]報道腹部手術未應用HCA時術中出血量約139 mL，術后出血量約143 mL，遠大于本研究中MMT手術的術中和術后出血量。因此，考慮HCA的預防作用主要體現(xiàn)在圍手術期出血量較大的手術，而小手術由于本身出血量小，HCA的止血作用就不明顯了，這可能是研究結果不同的主要原因。②手術操作手法不同：謝丹等[17]報道該院通過改進MMT手術術前血管探查、術中彩超監(jiān)測和術后加壓包扎等措施，術后血腫發(fā)生率由37.5%降低到5%。本院MMT手術的術中和術后出血率(0.00%～0.01%)均較小，低于國內(nèi)(54.9%)[18]和國外報道(0.0%～18.0%)[19]，考慮與本院開展該類手術時間較長，改進了手術操作手法有關，與HCA使用關系不大。③研究設計不同：部分研究以自身為對照，未設置空白對照組，僅能觀察HCA的安全性，療效和經(jīng)濟性難以評價[20]；作者此前的研究僅比較HCA不同用法用量在預防MMT手術圍手術期出血的不同，也不能回答HCA在該類手術應用的必要性；而本研究設置了空白對照組，能從療效、安全性、經(jīng)濟性等多方面進行評價該藥使用的必要性[9]。④研究對象不同：不少研究選擇對象非隨機、回顧性，例數(shù)較少(僅20例)，而本研究為隨機選擇、前瞻性，且例數(shù)較多，更有統(tǒng)計學意義。

綜上所述，術前使用HCA預防乳腺良性腫塊MMT微創(chuàng)旋切術出血無明顯療效，安全性好，但經(jīng)濟性差，沒有常規(guī)使用的必要。本研究從臨床實踐出發(fā)，研究結果也較容易為臨床所接受，這可能是臨床藥師參與臨床路徑制定的一個重要探索。本研究的不足之處在于未能提示MMT手術出現(xiàn)何種特殊情況(如患者原有凝血障礙或其他易出血風險等)可能需要術前使用HCA預防出血，有待進一步研究。