李 偉 鄧向海 馬 強(qiáng)

成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factors 23，F(xiàn)GF-23）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種激素樣成纖維細(xì)胞生長因子，主要由骨細(xì)胞生成后分泌入血，參與機(jī)體鈣磷水平及維生素D的調(diào)控，與動(dòng)脈粥樣硬化、糖脂代謝和胰島素抵抗等病理過程相關(guān)[1-2]。既往已有較多研究證實(shí)在慢性腎臟疾病患者人群中，F(xiàn)GF-23水平升高與高血壓、冠心病、心功能不全等心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)[3-4]。同時(shí)，有最新研究結(jié)果顯示在腎功能正常人群中，F(xiàn)GF-23水平變化也與多種心血管疾病的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)[5-6]。然而，關(guān)于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者血清中FGF-23的動(dòng)態(tài)變化情況目前鮮有研究報(bào)道。本研究通過觀察ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者急性期血清FGF-23水平的動(dòng)態(tài)變化，旨在探討檢測血清FGF-23在STEMI的診斷及預(yù)后評估中的價(jià)值，為臨床提供參考。

資料與方法

1.研究對象 選擇2016年1月至2018年1月，在安康市中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科和西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院周圍血管科住院治療的STEMI患者納入病例組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡45～80歲；②首次發(fā)病，且發(fā)病到入院時(shí)間＜24 h；③STEMI診斷符合2010年中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[7]，且均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他心臟疾病，包括各種心肌病、主動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜病及充血性心力衰竭等；②合并各類腎臟疾病，包括慢性腎功能不全、腎病綜合征、腎囊腫、多囊腎等；③合并嚴(yán)重肝臟疾病、嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重腦卒中或惡性腫瘤病史；④妊娠期女性。病例組共納入158例患者，其中男性99例，女性59例，平均年齡（57.7±8.6）歲。另外選擇同期在我院體檢的同年齡段健康志愿者100例作為對照組，其中男性60例，女性40例，平均年齡（57.4±9.3）歲。本研究通過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入組人員或家屬充分了解研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。

2.方法 （1）治療方法：所有病例組患者均安排行經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，采用Gensini[8]評估ACS組患者冠狀動(dòng)脈病變程度，Gensini評分越高表明冠狀動(dòng)脈狹窄程度越重。術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林100 mg/d，聯(lián)合氯吡格雷75mg/d雙聯(lián)抗血小板聚集，及阿托伐他汀20 mg/d治療。

（2）一般臨床資料：收集所有受試者臨床資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常發(fā)生情況。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：對照組成員采集清晨空腹時(shí)外周靜脈血，病例組患者分別于發(fā)病第1，3，7，14，28天時(shí)采集外周靜脈血，3 000 r/min離心5 min留取上清液置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)的AU5800系列全自動(dòng)生化分析儀檢測血清cTnI水平；采用ELISA法測定血清FGF-23濃度，ELISA試劑盒購自美國R&D公司，嚴(yán)格按照說明進(jìn)行操作。

（4）超聲心動(dòng)圖檢查：病例組患者于發(fā)病6個(gè)月后安排行超聲心動(dòng)圖檢查，采集左心室舒張末期容積（1eft ventficular end diastolic volume，LVEDV），LVEF和舒張?jiān)缙谂c舒張晚期二尖瓣血流速度比值（ratio of peak early to late diastolic fiHing velocity，E/A）等參數(shù)。

（5）隨訪：通過門診或電話隨訪至少隨訪6個(gè)月，記錄STEMI組患者發(fā)生的主要不良心腦血管事件的情況，復(fù)合終點(diǎn)事件包括死亡、再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建和腦卒中。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理。計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料結(jié)果以構(gòu)成百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析法。繪制血清FGF-23診斷STEMI的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），確定診斷AMI的cut-off值及對應(yīng)的敏感度和特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般臨床特征比較 STEMI組與對照組比較，在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常等方面兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），如表1。

表1 一般臨床特征比較[±s，n（%）]

表1 一般臨床特征比較[±s，n（%）]

項(xiàng)目 病例組（n=158） 對照組（n=100）t/值 P值χ2年齡/歲 57.7±8.6 57.4±9.3 0.273 0.785男性 99（62.7） 60（60.0） 0.183 0.669 BMI/（kg/m2） 25.5±4.0 24.8±3.7 1.427 0.155吸煙 77（48.7） 40（40.0） 1.885 0.170高血壓 84（53.6） 46（46.0） 1.257 0.262糖尿病 20（12.7） 7（7.0） 2.092 0.148血脂異常 108（68.4） 62（62.0） 1.100 0.294

2.STEMI組患者血清FGF-23水平的動(dòng)態(tài)變化STEMI組患者在發(fā)病第1，3，7，14，28天時(shí)血清FGF-23水平分別為[（326.2±64.3）、（371.6±67.4）、（324.8±60.9）、（319.3±61.1）和（315.7±58.6）ng/L]，均明顯高于對照組（274.5±54.3）ng/L，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.血清FGF-23水平與Gensini評分相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，STEMI組患者發(fā)病第1天血清FGF-23水平與Gensini評分呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.313，P＜0.05）。

4.血清FGF-23水平對STEMI的診斷價(jià)值 如圖1，繪制發(fā)病第1天血清FGF-23和cTnI診斷STEMI的ROC曲線，兩者AUC分別為0.836（0.772，0.898）和0.901（0.855，0.948），按照約登指數(shù)最大原則，血清FGF-23診斷STEMI的cut-off值為320.5pg/ml，對應(yīng)的敏感性和特異性分別為0.712和0.890；血清cTnI診斷STEMI的cut-off值為為0.04 mg/L，靈敏度為0.886，特異度為0.945。

圖1 血清FGF-23及cTnI診斷STEMI的ROC曲線

5.高FGF-23亞組和低FGF-23亞組患者的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 根據(jù)STEMI組患者發(fā)病第一天血清FGF-23水平，以320.5 ng/L為標(biāo)準(zhǔn)，將其分為高FGF-23亞組76例和低FGF-23亞組82例。2亞組LVEDV、LVEF和E/A值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 高FGF-23亞組和低FGF-23亞組患者的超聲心動(dòng)圖心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 高FGF-23亞組和低FGF-23亞組患者的超聲心動(dòng)圖心功能指標(biāo)比較（±s）

組別 n LVEDV/mL LVEF/% E/A值高FGF-23亞組 76 93.5±8.1 45.9±5.6 0.9±0.4低FGF-23亞組 82 84.8±7.8 55.1±5.4 1.2±0.3 t值 6.880 10.492 5.273 P值 0.000 0.000 0.000

6.高FGF-23亞組和低FGF-23亞組患者的主要不良心腦血管事件發(fā)生率比較 發(fā)病6個(gè)月隨訪期內(nèi)，高FGF-23亞組發(fā)生死亡7例，再發(fā)心肌梗死10例、再次血運(yùn)重建5例和腦卒中4例，主要不良心腦血管事件共計(jì)17例，發(fā)生率為22.4%；低FGF-23亞組發(fā)生死亡2例，再發(fā)心肌梗死4例、再次血運(yùn)重建2例和腦卒中1例，主要不良心腦血管事件共計(jì)7例，發(fā)生率為8.5%，2組主要不良心腦血管事件總發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.858，P=0.016）。

討 論

目前研究發(fā)現(xiàn)FGF家族包含23個(gè)成員，在細(xì)胞增殖、遷移、分化和凋亡的調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用，其中多個(gè)成員被發(fā)現(xiàn)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[9-10]。早期已有大量研究證實(shí)在慢性腎臟疾病患者中，F(xiàn)GF-23可能參與動(dòng)脈粥樣硬化病理改變過程[3-4]。近期有研究結(jié)果顯示在腎功能正常人群中高血清FGF-23水平同樣是促進(jìn)全身動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素[5-6，11]。目前研究認(rèn)為FGF-23促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制可能在于兩方面：①FGF-23可介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈鈣化過程，F(xiàn)GF-23可通過與FGF受體結(jié)合激活下游細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶及胰島素樣生長因子-1磷酸化，促進(jìn)磷酸鹽介導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)鈣化灶形成；②FGF-23可介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙過程，有研究發(fā)現(xiàn)FGF-23可通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶活性，及調(diào)節(jié)活性氧的合成和清除，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[1-4]。

2013年P(guān)olyakova等[12]首次在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞存在FGF-23表達(dá)，且發(fā)現(xiàn)心肌缺血模型小鼠心肌細(xì)胞FGF-23表達(dá)對照組的數(shù)倍。Akin等[13]研究結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈病變組患者血清FGF-23水平較對照組顯著升高，Xiao等[14]研究結(jié)果還顯示，血清FGF-23水平與冠狀動(dòng)脈病變程度（輕度、中度、重度）及冠狀動(dòng)脈血管病變范圍（單支、2支、多支）呈正相關(guān)關(guān)系，提示血清FGF-23水平可用于評價(jià)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，病例組患者血清FGF-23水平較對照組顯著升高，且血清FGF-23水平與Gensini評分呈正相關(guān)關(guān)系，與既往研究結(jié)果相符。同時(shí)，本研究還動(dòng)態(tài)觀察了STEMI患者急性期血清FGF-23的變化情況，結(jié)果顯示在STEMI發(fā)病第1天血清FGF-23水平即顯著升高，于發(fā)病第3日達(dá)到高峰，此后緩慢下降，至發(fā)病28 d時(shí)仍高于正常水平，提示FGF-23可能不僅參與心肌梗死急性發(fā)病過程，還參與了動(dòng)脈粥樣硬化慢性病理進(jìn)展過程。本研究還通過繪制ROC曲線，比較分析了血清FGF-23和cTnI在診斷STEMI的價(jià)值，分析結(jié)果顯示血清FGF-23診斷STEMI的AUC為0.836，提示血清FGF-23水平對STEMI具有較高診斷價(jià)值，但明顯低于cTnI，且血清FGF-23診斷STEMI的cut-off值對應(yīng)的敏感度和特異度分別為71.2%和89.0%，表明應(yīng)用血清FGF-23診斷STEMI特異性較高，而敏感性稍差，提示在篩查STEMI時(shí)仍需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，參考其他相關(guān)指標(biāo)變化。

Bergmark等[15]一項(xiàng)納入4 947例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的觀察性研究結(jié)果顯示，血清FGF-23水平與主要心血管病事件發(fā)生相關(guān)，可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者預(yù)后評估。Poss等[16]研究得到相似結(jié)果，在心肌梗死合并心源性休克患者中，高血清FGF-23組28d死亡率顯著增加。Reindl等[17]發(fā)現(xiàn)，高血清FGF-23組心肌梗死患者發(fā)病4個(gè)月發(fā)生心室重構(gòu)的概率顯著增加。本研究結(jié)果顯示高FGF-23亞組患者較低FGF-23亞組，發(fā)病6個(gè)月后LVEDV明顯增加，LVEF和E/A顯著減低，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)主要不良心腦血管事件發(fā)生率明顯增加，與既往研究結(jié)果相符，表明血清FGF-23可用于STEMI患者預(yù)后評估，血清FGF-23水平愈高，預(yù)后愈差。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)STEMI患者急性期血清FGF-23水平顯著升高，且有可能成為STEMI早期診斷及評估預(yù)后的新指標(biāo)。