成萬鈞 周玉杰 王志堅 聶 斌 張建維 楊士偉 王建龍

血栓形成導(dǎo)致的急性心肌缺血是經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的重要并發(fā)癥，因此抗栓治療在PCI患者的管理中起著至關(guān)重要的作用[1]。然而，在降低缺血性血栓事件的同時，抗栓藥物同時也增加出血事件的發(fā)生率[2-4]。近年來多項研究已發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動脈綜合征或PCI術(shù)后的大出血事件與近期及遠(yuǎn)期死亡均獨立相關(guān)[4-10]。發(fā)生大出血患者的死亡風(fēng)險與急性心肌梗死相當(dāng)甚至更高[9-10]。

目前多數(shù)對出血事件的研究均集中在急性冠狀動脈綜合征或PCI早期，而對晚期出血事件，尤其是術(shù)后1年后出血事件，目前仍研究較少。不同時期的出血的發(fā)生率、預(yù)測因子和臨床預(yù)后仍不清楚。近年來，關(guān)于PCI術(shù)后1年是否應(yīng)繼續(xù)服用雙聯(lián)抗血小板藥物成為爭論的熱點。前瞻隨機對照試驗雙聯(lián)抗血小板治療（dual anti-platelet therapy，DAPT）研究顯示[11]，PCI術(shù)后1年繼續(xù)服用雙聯(lián)抗血小板藥物18個月可明顯降低極晚期支架血栓和心肌梗死的發(fā)生率，但同時可明顯增加出血風(fēng)險。對PCI術(shù)1年后極晚期出血的研究則有助于我們對缺血/出血的風(fēng)險評估。由此，本研究通過單中心、大樣本觀察性資料，探討PCI術(shù)后早期（＜30 d）、晚期（30～360 d）及極晚期（360 d以上）出血的發(fā)生率及臨床預(yù)后。

資料與方法

1.研究對象 我們連續(xù)入選北京安貞醫(yī)院2010年至2013年，接受冠狀動脈支架置入的患者共14 990例。收集患者的基線資料、出血事件及死亡事件。住院期間的基線資料、出血事件及死亡均通過病例查閱獲得，出院后的出血事件及死亡均通過電話或門診隨訪完成。所有PCI手術(shù)均按當(dāng)前指南進(jìn)行[12]。手術(shù)可選擇經(jīng)橈動脈或經(jīng)股動脈途徑。冠狀動脈造影顯示的管腔狹窄程度由術(shù)者根據(jù)目測判定，由術(shù)者根據(jù)情況決定PCI的術(shù)式和DES類型。全部患者在行PCI前均給予阿司匹林負(fù)荷量300 mg，并于術(shù)后繼續(xù)服用100 mg/d維持并無限期服用。術(shù)前均同時給予氯比格雷負(fù)荷量300 mg口服，并給予75 mg/d維持至少1年。術(shù)中動脈內(nèi)給予未分級肝素100 IU/kg抗凝。術(shù)者根據(jù)情況決定是否應(yīng)用血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受體拮抗劑。所有患者均同時根據(jù)病情給予他汀類調(diào)脂藥物、β-受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE-I）以及鈣拮抗劑等二級預(yù)防藥物。

2.數(shù)據(jù)收集及隨訪 患者院內(nèi)及院外出血事件按TIMI出血分級。本研究主要分析TIMI大出血事件在不同時期的發(fā)生率及其對死亡的影響。TIMI大出血定義為：顱內(nèi)出血，或出血導(dǎo)致HGB下降≥5 g/L，或紅細(xì)胞壓積下降≥15%[13]。出血事件按PCI術(shù)后事件分為：①早期出血，即PCI術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的出血；②晚期出血，即PCI術(shù)后30～360 d發(fā)生的出血；③極晚期出血，即PCI術(shù)后360 d以后發(fā)生的出血。我們比較不同時期TIMI大出血對死亡的影響。死亡隨訪由獨立的隨訪小組完成。根據(jù)死亡原因分為心源性死亡、非心源性死亡和血管性死亡。所有的死亡除非有明確的心臟外的病因均被定義為心源性死亡。

3.統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料組間比較用采用χ2檢驗或Fisher's檢驗。事件累積發(fā)生率采用Kaplan-Meier曲線，組間比較采用Log-Rank檢驗。為校正其它合并危險因素的的影響，我們采用Cox多因素回歸模型計算TIMI大出血對死亡的風(fēng)險比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）。由于出血事件發(fā)生在隨訪過程中，因此我們在Cox回歸模型中采用時間相依共變量（time-varying variable）的方法處理出血事件對死亡終點的影響。為校正和對比心肌梗死對死亡的影響，我們同時將PCI術(shù)后不同時期的心肌梗死事件放入模型，分析心肌梗死和大出血分別對死亡的風(fēng)險比。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.TIMI大出血的發(fā)生率 在14 990例接受PCI的患者中，隨訪時間長達(dá)3年（中位隨訪時間19.4個月）。

早期TIMI大出血36例（0.2%），晚期大出血29例（0.2%），極晚期大出血40例（0.3%）。不同時期大出血患者之間的危險因素分布，包括年齡、性別、糖尿病、高血壓病等合并疾病未見明顯差異（表1）。臨床用藥中早期出血應(yīng)用GP IIb/IIIa抑制劑的比例更高，但應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的比例未見顯著差異。

2.不同時期TIMI大出血對死亡的影響 不同時期的TIMI大出血患者的死亡率可見顯著差異（表2，圖1）。極晚期大出血事件的死亡率明顯高于早期和晚期出血事件（分別為65.0%、34.5%和27.8%，P=0.0046）。通過對死亡類型的分析顯示，極晚期出血主要增加非心源性死亡的風(fēng)險（分別為55.0%、20.7%和8.3%，P＜0.001）。三種類型的出血事件對心源性死亡的影響并未見差異有統(tǒng)計學(xué)意義（分別為10.0%、13.8%和19.4%，P=0.4995）。在Cox回歸模型校正基線危險因素后，早期、晚期和極晚期大出血均是死亡的預(yù)測因素，但其風(fēng)險比（HR）呈遞增趨勢（早期：HR=2.61，95%CI：1.81～3.64；晚期：HR=2.80，95%CI：1.40～5.60；極晚期：HR=4.15，95%CI：2.72～6.33）。不同時期的心肌梗死也均是死亡的預(yù)測因素，但與出血事件不同的是，心肌梗死對死亡的風(fēng)險比隨隨訪時間的延長逐漸降低（早期：HR=5.07，95%CI：2.79～9.21；晚期：HR=2.25，95%CI：1.13～4.48；極晚期：HR=1.92，95%CI：1.15～3.20，圖2）。

表1 PCI術(shù)后不同時期大出血患者的基線資料[±s，n（%）]

表1 PCI術(shù)后不同時期大出血患者的基線資料[±s，n（%）]

注：CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)；eGFR：估測腎小球濾過率

項目 早期（n=36）晚期（n=29）極晚期（n=40） P值年齡/年 66.1±10.0 67.8±11.2 67.4±9.4 0.7592男性 17（47.2） 21（72.4） 31（77.5） 0.0142 BMI/（kg/m2） 27.5±5.8 26.5±4.4 29.0±4.9 0.1204糖尿病 11（30.6） 9（31.0） 14（35.0） 0.9030高血壓病 24（66.7） 19（65.5） 29（72.5） 0.7895高脂血癥 19（52.8） 20（69.0） 26（65.0） 0.3593吸煙史 18（50.0） 22（75.9） 23（57.5） 0.0981既往MI史 7（19.4） 7（24.1） 4（10.0） 0.2766既往PCI史 4（11.1） 5（17.2） 8（20.0） 0.5667既往CABG史 1（2.8） 1（3.5） 0 0.5238 LVEF/% 61.4（14.7） 62.9（10.1） 56.7（10.6）0.3092 eGFR/（mL/min） 87.0±41.3 76.0±23.0 80.7±34.8 0.4490圍手術(shù)期用藥GPIIb/IIIa抑制劑 14（38.9） 4（13.9） 4（10.0） 0.0045阿司匹林 34（94.4） 28（96.6） 37（92.5） 0.7731氯吡格雷 36（100.0） 29（100.0） 39（97.5） 0.4403

表2 不同時期出血事件和死亡的關(guān)系[n（%）]

討 論

在此大樣本單中心觀察性研究中，我們發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后1個月后甚至1年后的出血事件并不少見。與PCI術(shù)后早期的出血事件相比，術(shù)后1年后發(fā)生的極晚期出血事件對死亡風(fēng)險的影響更大。

目前多項研究已表明，急性冠狀動脈綜合征或PCI術(shù)后早期的出血是1個月和1年死亡的預(yù)測因素[4-10]。一項匯集多項臨床試驗的研究顯示，PCI術(shù)后30 d內(nèi)的大出血和心肌梗死均是1年死亡的預(yù)測因素，但大出血對死亡的預(yù)測強度比心肌梗死更強（二者OR分別為2.96和2.29）[9]。然而目前的相關(guān)研究主要集中于術(shù)后1個月之內(nèi)的出血，對于PCI術(shù)后1個月以后甚至更晚的出血的發(fā)生率及對死亡的影響目前仍報道較少。一項門診隨訪研究顯示[14]，對于1年之內(nèi)未發(fā)生急性心肌梗死或接受血運重建的門診冠心病患者，每年發(fā)生大出血（BARC 3型或以上）的發(fā)生率為0.6%。在校正其他危險因素后，大出血是死亡的預(yù)測因素（OR=2.89）。該研究提示穩(wěn)定型心絞痛患者出院后的慢性出血仍然可怕。然而該研究并非專門針對接受PCI的患者，對接受PCI的患者人群指導(dǎo)價值有限。近期，大規(guī)模臨床試驗DAPT結(jié)果顯示，PCI術(shù)后1年以后繼續(xù)DAPT可明顯降低心肌梗死和支架血栓的發(fā)生率，但可明顯增加出血事件的風(fēng)險[11]。在PCI術(shù)后1年臨床決策是否繼續(xù)進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療時，極晚期出血事件和心肌梗死各自對死亡的影響顯得至關(guān)重要。

圖1 不同時期大出血分析結(jié)果 A；全因死亡B：心源性死亡；C：非心源性死亡；D：血管性死亡

圖2 不同時期TIMI大出血和心肌梗死對死亡風(fēng)險的影響Cox回歸模型

我們通過大樣本觀察性研究顯示，PCI術(shù)后1年以后大出血事件仍不少見，而且極晚期的大出血與早期出血事件相比，其對死亡的影響不僅沒有減弱，反而逐漸增強。其對死亡影響的HR由早期的2.61增至極晚期的4.81。與之相反，心肌梗死對死亡的影響逐漸減弱，早期為5.07，極晚期降為1.92。因此，本研究的結(jié)果顯示PCI術(shù)后1年以后大出血對死亡的影響至少不弱于心肌梗死，在抗栓治療的風(fēng)險獲益比的權(quán)衡中應(yīng)該作為一個重要的因素來考慮。

極晚期出血對死亡的影響明顯強于早期的機制仍不清楚。有研究顯示，非血管路徑相關(guān)的出血對死亡的影響明顯強于血管路徑相關(guān)的出血[15]。PCI早期多數(shù)為血管路徑相關(guān)的出血，而極晚期出血基本為非路徑相關(guān)。這可能是不同時期出血對死亡影響不同的機制之一。此外，早期出血多發(fā)生于院內(nèi)，患者有條件得到及時診治，而極晚期出血多發(fā)生于院外，很多患者可能失去了及時診治的機會。既往文獻(xiàn)也顯示，院外發(fā)生的出血死亡率明顯高于院內(nèi)出血，這也可以部分解釋本研究的結(jié)果[16]。

總之，本研究結(jié)果顯示PCI術(shù)1年后大出血事件仍不少見，且1年以后的大出血事件對遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險的影響較早期大出血更強。因此，在PCI術(shù)1年后需要延長DAPT的患者中，需充分平衡患者出血的風(fēng)險。