金立慧

自身免疫性肝炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化均為自身免疫性肝病，自身免疫性肝病是因異常自身免疫介導(dǎo)而形成的肝膽系列疾病，患者可同時(shí)患有自身免疫性肝炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化兩種疾病，被稱(chēng)為重疊綜合征[1]。重疊綜合征的發(fā)病率為2%～20%，臨床上尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方式[2-3]。臨床治療中熊去氧膽酸可有效治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，有研究指出熊去氧膽酸可改善患者生物化學(xué)指標(biāo)及免疫指標(biāo)[4]；免疫抑制劑是治療自身免疫性肝炎的藥物，但臨床治療時(shí)不良反應(yīng)較多[5]，因此在臨床治療重疊綜合征患者時(shí)是否使用兩種藥物聯(lián)合治療仍存在爭(zhēng)議[6]。本次研究使用熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進(jìn)行治療，取得了滿(mǎn)意的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基礎(chǔ)資料

選取我院2014年4月—2016年4月收治的104例自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化患者納入研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，每組52例。其中觀察組：男11例，女41例；年齡42～54歲，平均(48.54±5.64)歲；病程5～15個(gè)月，平均(10.21±4.15)個(gè)月；飲酒史24例，吸煙史18例；對(duì)照組：男12例，女40例；年齡42～54歲，平均(48.44±5.17)歲；病程5～15個(gè)月，平均(10.34±4.28)個(gè)月；飲酒史25例，吸煙史17例；兩組基礎(chǔ)資料性別、年齡、病程等對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《自身免疫性肝病診斷和治療指南》[7]自身免疫性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并有原發(fā)性膽汁性肝硬化，且符合原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷[8]；③18～65歲；④患者及家屬知曉本次研究目的、方法后自愿參與，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①已知對(duì)本次研究用藥過(guò)敏者；②認(rèn)知障礙無(wú)法正常交流者；③伴有心、腦、腎、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤嚴(yán)重感染、大量頑固性腹水及肝硬化失代償期危重并發(fā)癥患者。

1.3 治療方法

(1)對(duì)照組患者入院后給予熊去氧膽酸(批準(zhǔn)文號(hào)：20120627，生產(chǎn)廠家：四川科瑞德制藥有限公司)進(jìn)行治療，13～15 mg·kg-1·d-1，用藥13～37個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)比兩組治療前后肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，分別于患者入院及治療后6個(gè)月返院復(fù)查時(shí)清晨抽取外周靜脈血5mL，經(jīng)離心后檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-Glutamyltranspeptidase, GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBiL)、球蛋白(globulin,GLO)水平，使用自日本引進(jìn)的Olympus 2700型全自動(dòng)生化檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司生產(chǎn)，操作過(guò)程嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。(2)對(duì)比兩組治療前后免疫指標(biāo)，抽血方式同上，免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)檢測(cè)使用德國(guó)利霸Erba XL-300型全自動(dòng)生化分析儀以酶速率法檢測(cè)，試劑盒由深圳匹基公司提供，嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)。(3)對(duì)比兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)兩組患者行6個(gè)月隨訪(電話(huà)隨訪或返院復(fù)查)，統(tǒng)計(jì)隨訪期間患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝臟生物化學(xué)指標(biāo)對(duì)比

觀察組治療后ALT、AST、GGT、ALP、TBiL、GLO水平與治療前及對(duì)照組治療后對(duì)比顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后肝臟生物化學(xué)指標(biāo)對(duì)比±s)

注：與治療前對(duì)比，#P<0.05

2.2 兩組治療前后免疫指標(biāo)對(duì)比

觀察組治療后IgG、IgM、IgA水平(11.61±4.29)g/L、(1.81±0.23)g/L、(2.14±0.14)g/L與治療前(22.15±8.49)g/L、(3.44±2.95)g/L、(3.22±1.87)g/L及對(duì)照組治療后(15.85±6.40)g/L、(2.50±0.84)g/L、(2.77±0.48)g/L對(duì)比顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組治療前后IgG、IgM、IgA水平對(duì)比

2.3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

觀察組治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率15.38%與對(duì)照組13.46%對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。其中2例皮膚瘙癢患者經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀消失，余下2例背痛、3例頭痛、3例咳嗽、5例腹瀉，患者經(jīng)短暫停藥后癥狀消失。

表2 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 [n(%)]

3 討論

自身免疫性肝病是因自身免疫介導(dǎo)攻擊膽肝系統(tǒng)，導(dǎo)致膽肝系統(tǒng)受損的一種疾病，該疾病包含自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎[9-10]。其中自身免疫性肝炎女性罹患率較高，可通過(guò)特異性血生化、肝組織學(xué)特征進(jìn)行診斷[11-12]，原發(fā)性膽汁性肝硬化中年女性罹患率較高，可通過(guò)肝內(nèi)小膽管非化膿性炎癥進(jìn)行診斷[13-14]。而自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征是一種不常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病原因尚未明確，無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案[15]。熊去氧膽酸與免疫抑制劑分別是原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎的治療藥物，但治療重疊綜合征患者時(shí)是否使用兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療仍存在爭(zhēng)議，為此本次研究使用熊去氧膽酸與免疫抑制劑對(duì)自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進(jìn)行治療，并觀察患者治療前后肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及免疫指標(biāo)變化，為自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床治療提供依據(jù)。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ALT、AST、GGT、ALP、TBiL、GLO水平與治療前及對(duì)照組治療后對(duì)比顯著降低，提示熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進(jìn)行治療可改善患者肝臟生物化學(xué)指標(biāo)。熊去氧膽酸是一種親水性的膽汁酸，可保護(hù)肝細(xì)胞，抗氧化，調(diào)節(jié)免疫[16-17]。有研究指出自身免疫肝炎患者肝組織內(nèi)炎癥表達(dá)與疾病活動(dòng)度有關(guān)，而熊去氧膽酸能夠抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生炎癥，減少活性氧自由基，從而改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)[18-19]。潑尼松龍具有抗炎和免疫抑制的作用，可減輕組織對(duì)炎癥的反應(yīng)[20-21]。聯(lián)合用藥減少炎癥的同時(shí)減輕肝組織與炎癥的反應(yīng)，并發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用，糾正患者自身免疫異?，F(xiàn)象，因此熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑可更好的降低患者ALT、AST、GGT、ALP、TBiL、GLO水平。

觀察組治療后IgG、IgM、IgA水平與治療前及對(duì)照組治療后對(duì)比顯著降低，表明熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進(jìn)行治可有效改善患者免疫指標(biāo)。自身免疫性肝病是因異常自身免疫介導(dǎo)而形成的肝膽系列疾病，而IgG、IgM、IgA存在于血清中，可反映人體免疫情況[22]。本次研究中觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用潑尼松龍與硫唑嘌呤，其中潑尼松龍能夠減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，減少免疫球蛋白和細(xì)胞表面受體結(jié)合，減輕免疫反應(yīng)[23]，硫唑嘌呤抑制淋巴細(xì)胞增殖，阻止抗原敏感細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，發(fā)揮免疫抑制作用[24-25]，而觀察組用藥后IgG、IgM、IgA水平顯著降低，可能是聯(lián)合用藥能夠獲得更好的免疫抑制作用，減輕免疫反應(yīng)，糾正患者自身免疫異常現(xiàn)象。

本次研究中共有15例患者用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，觀察組治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率15.38%與對(duì)照組13.46%對(duì)比無(wú)顯著差異，表明熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進(jìn)行治療安全、可行，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。另外本次研究仍存在不足，受樣本量限制可能對(duì)后期治療方案的推廣產(chǎn)生影響，因此后期仍將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入研究，為自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床治療提供依據(jù)。

綜上，使用熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進(jìn)行治療可有效改善患者肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及免疫指標(biāo)，用藥后不良反應(yīng)較少，安全、可行。