吳世浪

近年來(lái)，急性胰腺炎的發(fā)病率逐年上升[1]，而隨著我國(guó)人群飲食和生活方式的改變，特別是高脂血癥發(fā)病率和患病率的升高，高脂血癥性急性胰腺炎(HLAP)的病例日益增多[2]。HLAP患者的臨床表現(xiàn)與一般胰腺炎較為相似，但HLAP患者普遍存在糖尿病、肥胖和酗酒等危險(xiǎn)因素，并表現(xiàn)為乳糜血和明顯的高甘油三酯血癥[3]。目前，針對(duì)急性胰腺炎的常規(guī)治療方案如進(jìn)食減壓、生長(zhǎng)抑素及其類似物等治療，對(duì)HLAP患者的改善作用并不十分顯著，患者的恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，預(yù)后不佳。研究顯示，采用強(qiáng)化降脂治療可以有效降低患者血脂水平，并改善全身炎癥反應(yīng)，而在早期采用血漿置換對(duì)于改善HLAP患者的病情和預(yù)后也有積極意義[4-5]，但二者聯(lián)合應(yīng)用的研究較少，對(duì)近期預(yù)后和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的影響尚不十分明確。為此，我院對(duì)90例HLAP患者進(jìn)行了前瞻性比較研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2017年7月間我院收治的HLAP患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》中重癥胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②存在靜脈乳糜狀血或血甘油三酯>11.3 mmol/L；③臨床資料完整、發(fā)病時(shí)間明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并休克、呼吸衰竭等不耐受血漿置換；②存在嚴(yán)重凝血功能紊亂或明顯出血傾向；③對(duì)實(shí)驗(yàn)所用藥物成分過(guò)敏。共納入患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各45例。兩組的基線資料(見(jiàn)表1)比較不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審議通過(guò)，并與患者家屬簽訂知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組治療方案

收入ICU行重癥監(jiān)護(hù)、禁食水、胃腸減壓，應(yīng)用補(bǔ)液、解痙、鎮(zhèn)痛、生長(zhǎng)抑素類似物、必要時(shí)抗生素治療，對(duì)照組給予非諾貝特片(法國(guó)利博福尼制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100602，200 mg)，200 mg/次，2次/d、低分子肝素鈣注射液(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190，1 mL:5 000 U)，5 000 U/d皮下注射強(qiáng)化降脂治療。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)組治療方案

在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用早期血漿置換：在患者發(fā)病24 h內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行，首先于股靜脈穿刺置入雙腔導(dǎo)管，使用尤斯4008S血液透析機(jī)(德國(guó)費(fèi)森)及其配套管路，每次使用新鮮冰凍血漿2 000～3 000 mL進(jìn)行等量置換，置換時(shí)間120～180 min。管路采用低分子肝素鈣進(jìn)行抗凝處理，凝血功能明顯異常時(shí)采用無(wú)肝素化。

表1 兩組基線資料的對(duì)比

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

比較兩組治療前和治療1 d、7 d后的血清AMY、TG、PCT和Ca2+水平，并發(fā)癥發(fā)生率以及ICU留治和住院時(shí)間，繪制生存曲線，分析兩組患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)和12個(gè)月復(fù)發(fā)情況的差異。分別于治療前、治療后1 d和7 d抽取患者靜脈血樣，使用E411電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏)及其相應(yīng)試劑對(duì)AMY、TG、PCT和Ca2+水平進(jìn)行定量分析。并發(fā)癥主要統(tǒng)計(jì)多器官功能障礙(Multiple organ dysfunction syndrome, MODS)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)和彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)。

1.2.4 隨訪

根據(jù)病案信息對(duì)患者進(jìn)行隨訪，入院后第一個(gè)月每2周通過(guò)電話和門(mén)診進(jìn)行隨訪，之后每2個(gè)月電話隨訪，主要終點(diǎn)事件為全因死亡，次要終點(diǎn)事件為胰腺炎復(fù)發(fā)。隨訪時(shí)間為12個(gè)月，隨訪截止于2018年7月30日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并采用Log rank檢驗(yàn)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard ratio,HR)。P<0.05為數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后AMY、CRP、TG和Ca2+水平的對(duì)比

治療前，兩組的AMY、CRP、TG和Ca2+水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療7 d后，兩組的AMY、CRP、TG均較治療前明顯降低，Ca2+水平明顯升高(P<0.05)，其中，實(shí)驗(yàn)組治療1 d和7 d后的AMY、CRP、TG明顯低于對(duì)照組，Ca2+水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后AMY、CRP、TG和Ca2+水平的對(duì)比

注：*與本組治療前相比，P<0.05

2.2 兩組治療結(jié)局的對(duì)比

實(shí)驗(yàn)組的ICU留治時(shí)間、住院時(shí)間均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。實(shí)驗(yàn)組并發(fā)癥總發(fā)生率為13.33%，顯著低于對(duì)照組的31.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.3 兩組近期預(yù)后的對(duì)比

對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的28 d死亡率分別為20.00%(9/45)和6.67%(3/45)，實(shí)驗(yàn)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組(HR=0.303，95% CI 0.098-0.941，P=0.047)，見(jiàn)圖1。

表3 兩組ICU留治時(shí)間、住院時(shí)間的對(duì)比±s，d)

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的對(duì)比 [n(%)]

注：*與對(duì)照組比較，2=4.114，P=0.043

圖1 兩組近期預(yù)后的對(duì)比

2.4 兩組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況的對(duì)比

對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的12個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率分別為13.89%(5/36)和2.38%(1/42)，實(shí)驗(yàn)組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組(HR=0.163，95% CI 0.033-0.815，P=0.042)，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況的對(duì)比

3 討論

盡管HLAP的發(fā)病率約占我國(guó)急性胰腺炎患者的10%左右，顯著低于膽結(jié)石和飲酒相關(guān)的急性胰腺炎，但伴有高脂血癥人群發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他因素，且HLAP患者的病情更為嚴(yán)重[7]。盡管目前關(guān)于急性胰腺炎治療的研究取得了諸多進(jìn)展，但HLAP相關(guān)研究較少，早期血漿置換術(shù)的應(yīng)用及其對(duì)患者近期生存和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的作用尚缺乏研究證實(shí)。

高甘油三酯血癥是HLAP患者的典型特征，也是引發(fā)急性胰腺炎的重要因素，快速、有效地降低血脂水平，是HLAP治療的關(guān)鍵[8]，有研究顯示，HLAP患者的TG水平早期降至5.65 mmol/L以下具有更好的預(yù)后[9]。目前，去除病因、應(yīng)用低分子肝素鈣和降脂藥物是HLAP常用的強(qiáng)化降脂治療，其中，低分子肝素能夠有效刺激脂蛋白脂酶的活化[10]，加速甘油三酯的降解，降脂藥物(尤其是貝特類藥物)通過(guò)抑制TG合成酶(乙酰輔酶A羧化酶)活性，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝臟合成TG及極低密度脂蛋白，并減少乳糜微粒的分解；而血漿置換通過(guò)分離患者血漿并會(huì)輸新鮮血漿，能夠快速、高效低清除循環(huán)TG以及其他血脂水平[11]。本研究通過(guò)對(duì)比在常規(guī)急性胰腺炎治療的基礎(chǔ)上分別應(yīng)用強(qiáng)化降脂治療與聯(lián)合早期血漿置換，結(jié)果顯示，治療1 d后，兩組患者的TG水平均出現(xiàn)顯著降低，而其中，實(shí)驗(yàn)組的TG明顯低于對(duì)照組，這顯示，應(yīng)用常規(guī)強(qiáng)化降脂治療可以短時(shí)間內(nèi)顯著降低HLAP患者的TG水平，但聯(lián)合早期血漿置換后可以在短期(1 d)內(nèi)將半數(shù)患者的TG降至目標(biāo)值(5.65 mmol/L)一下，因而療效更為突出。

血清胰酶水平是診斷和評(píng)估急性胰腺炎的常用指標(biāo)，盡管其水平與胰腺損傷程度以及全身炎癥反應(yīng)水平無(wú)明顯的線性關(guān)系，但血清胰酶水平的快速降低對(duì)于評(píng)估治療有重要價(jià)值[12]；CRP是臨床常用的感染性和非感染性炎癥標(biāo)志物，動(dòng)態(tài)觀察CRP水平有助于評(píng)估患者全身炎性反應(yīng)水平[13]；血鈣是與急性胰腺炎高度相關(guān)的電解質(zhì)，尤其對(duì)于胰腺炎病情惡化，出現(xiàn)出血壞死時(shí)，脂肪酶在組織內(nèi)被激活，分解的脂肪與鈣結(jié)合成皂化斑，造成鈣的降低，血鈣降低的水平提示了疾病的嚴(yán)重程度以及疾病的預(yù)后情況[14]。由表2可見(jiàn)，治療7 d后，兩組的AMY、CRP均較治療前明顯降低，Ca2+水平明顯升高(P<0.05)，其中，實(shí)驗(yàn)組治療1 d和7 d后的AMY、CRP明顯低于對(duì)照組，Ca2+水平顯著高于對(duì)照組。非諾貝特是常用的貝特類降脂藥物，除了其調(diào)脂作用外，還可以通過(guò)PPAR-α和NF-κB等通路調(diào)節(jié)炎性因子和急性時(shí)相蛋白的釋放，調(diào)節(jié)局部和全身炎性反應(yīng)。而采用早期血漿置換，不但能迅速降低血脂，還可以清除循環(huán)炎性介質(zhì)水平、阻止胰腺組織的壞死進(jìn)展[15]；也有研究認(rèn)為，早期有效清除促炎因素和炎癥因子，可以阻斷炎癥的 “級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，從而減輕全身炎癥反應(yīng)的持續(xù)作用[16]。得益于上述機(jī)制，實(shí)驗(yàn)組患者表現(xiàn)為AMY和CRP的快速降低以及Ca2+水平的迅速恢復(fù)，Mahemuti等[17]對(duì)我國(guó)新疆維吾爾族HLAP患者的研究也得出了類似結(jié)論。

急性胰腺炎患者常發(fā)生多種并發(fā)癥，不僅嚴(yán)重影響患者的近期預(yù)后，也是患者復(fù)發(fā)和再入院的重要因素。有表3可見(jiàn)，得益于強(qiáng)化降脂與早期血漿置換的聯(lián)合應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)組患者的治療時(shí)間更短、并發(fā)癥發(fā)生率也更低，這與Lu等[18]的研究結(jié)果較為一致。此外，本研究通過(guò)對(duì)比兩組患者的近期預(yù)后，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯低于對(duì)照組，這顯示出強(qiáng)化降脂聯(lián)合早期血漿置換可以顯著改善患者的預(yù)后，Wang等[19]對(duì)重癥HLAP患者的研究也是顯示在連續(xù)床旁血液濾過(guò)基礎(chǔ)上聯(lián)合血漿置換可以降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，分析原因可能與實(shí)驗(yàn)組患者早期恢復(fù)較快且相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較低有關(guān)[20]。

綜上所述，在高脂血癥性急性胰腺炎患者中應(yīng)用早期血漿置換能夠明顯改善患者病情，減少并發(fā)癥發(fā)生率，降低患者近期死亡和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。