劉冉冉,程克紀(jì),胡馨月

食管癌為常見腫瘤，病死率居惡性腫瘤第6位。目前食管癌手術(shù)切除率已達74%～95%，5年存活率約為30%[1]。隨著臨床碘染色和窄帶成像等內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，采取內(nèi)鏡治療的早期食管癌患者越來越多。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(Endoscopic submucosal dissection，ESD)對早期食管癌的整體切除率可達90%以上，但術(shù)后易出現(xiàn)食管狹窄等并發(fā)癥，引起患者進食困難，術(shù)后生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[2]。有報道稱[3]，環(huán)周ESD切除后，狹窄發(fā)生率達80%。探條擴張方式曾被用于食管狹窄的治療，但無法有效緩解食管狹窄進程。研究認(rèn)為[4]，探條擴張聯(lián)合黏膜下激素注射可有效緩解早期食管癌患者ESD后的食管狹窄，但目前國內(nèi)相關(guān)研究還較為缺乏。本研究以102例食管癌ESD術(shù)后良性狹窄的患者為例，觀察曲安奈德局部注射治療早期食管癌ESD術(shù)后食管狹窄的作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2015年3月至2017年2月收治的102例食管癌ESD術(shù)后良性狹窄的患者，研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。采用隨機數(shù)表法分為觀察組與對照組，各51例。觀察組男29例，女22例；年齡35～68歲，平均(55.65±7.01)歲；狹窄部位：上部10例、中部25例、下部16例；吞咽困難癥狀持續(xù)時間5～14 d，平均(8.86±2.01)d。對照組男26例，女25例；年齡32～66歲，平均(56.21±5.88)歲；狹窄部位：上部9例、中部27例、下部15例；吞咽困難癥狀持續(xù)時間4～12 d，平均(8.37±1.98)d。兩組患者基線資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為早期食管癌；②采取ESD手術(shù)治療且切除范圍在2/3～近環(huán)周；③術(shù)后1個月內(nèi)首次出現(xiàn)狹窄癥狀；④內(nèi)鏡下活檢證實為纖維性狹窄；⑤影像學(xué)檢查及內(nèi)鏡下局部活檢排除癌變；⑥患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺等重要器官功能障礙者；②合并凝血異常者；③未能完成隨訪者；④同時參與其他臨床實驗者。

1.2 方法

兩組均術(shù)前空腹>8 h，清空胃腸，肌肉注射安定(浙江醫(yī)藥股份有限公司，批號：140222)及消旋山莨菪堿片(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：051101)各10 mg，術(shù)前20 min口含利多卡因凝膠(浙江臺州康寧制藥有限公司，批號：000207)10 mL?；颊呷∽髠?cè)臥位，X線監(jiān)視下借助導(dǎo)絲(0.889 mm)引導(dǎo)將胃鏡(Olympus，型號EVIS200)送至狹窄部位，測量其距門齒的距離。沿活檢鉗通道將導(dǎo)絲(帶彈簧頭)越過狹窄部位送至胃腔5～10 cm，固定保留導(dǎo)絲，退鏡。利用導(dǎo)絲引導(dǎo)依次放入5 mm、7 mm、9 mm、11 mm、12.8 mm和15 mm的探條(Savary錐形硅膠探條)進行擴張，每次探條的滯留時間為60～90 s。再次置入內(nèi)鏡觀察擴張情況，擴張直徑1.5 cm左右。擴張過程中密切觀察擴張部位是否存在出血、食管破裂、黏膜撕裂等情況，必要時給予藥物治療。觀察組在擴張后在胃鏡直視下立即行黏膜下注射，將注射針通過活檢孔道插入食管狹窄撕裂處，在0、3、6、9點鐘方向各注射1 mL醋酸曲安奈德(昆明積大制藥股份有限公司，批號：200507)，若狹窄段總長度>3 cm則分2段間隔3 cm注射，每段均按四點注射方向注射。術(shù)后監(jiān)測生命體征，禁食1 d，24 h后恢復(fù)流質(zhì)飲食，予質(zhì)子泵抑制劑治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 Stooler分級[5]

分別于術(shù)前及術(shù)后4周采用Stooler分級評估兩組患者的吞咽困難癥狀，分級標(biāo)準(zhǔn)：正常進食，為0級；能進軟食，為1級；能進半流食，為2級；僅能進流質(zhì)飲食，為3級；無法進食，為4級。比較兩組治療前后的Stooler分級情況。

1.3.2 臨床療效

術(shù)后4周根據(jù)擴張后狹窄口直徑增加及患者自覺癥狀的改善對療效進行評價[6]：擴張后管腔直徑>1.5 cm，Stooler分級為1級或下降至少2個等級，為顯效；擴張后直徑增加至0.8～1.5 cm，Stooler分級為2級或下降至少1個等級，為有效；管腔直徑<0.8 cm，Stooler分級無變化，為無效?？傆行?(顯效+有效)/n×100%。

1.3.3 術(shù)后并發(fā)癥

觀察兩組患者術(shù)后4周的疼痛、發(fā)熱、感染、皮下氣腫、嘔血便血、吻合口糜爛情況。比較兩組術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率。

1.3.4 隨訪結(jié)果

自手術(shù)當(dāng)日起，術(shù)后每2周進行一次電話隨訪，隨訪6個月，兩組患者進展為Stooler3級(僅能進流食)的時間、隨訪期間再次擴張治療的次數(shù)及擴張間隔時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 Stooler分級

兩組術(shù)前的吞咽困難癥狀Stooler分級未見統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.680，P=0.712>0.05)；術(shù)后4周對照組的局部活檢病理可見較多瘢痕膠原纖維形成，觀察組肉芽組織及瘢痕纖維增生不明顯。兩組術(shù)后4周的Stooler分級均呈下降趨勢，且Stooler分級未見統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.759，P=0.414,P>0.05)。

2.2 臨床療效

術(shù)后4周復(fù)查結(jié)果顯示，觀察組顯效30例、有效18例，無效3例，總有效率為94.12%(48/51)。對照組顯效25例、有效20例，無效6例，總有效率88.24%(45/51)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(連續(xù)校正2=0.488，P=0.295,P>0.05)。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

兩組術(shù)后均未見穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，以出血、感染、吻合口糜爛、胸痛、發(fā)熱為主。其中4例黏膜輕微滲血患者均未予以特殊治療后自行停止；6例感染患者均表現(xiàn)為4周后的復(fù)查時吻合口活檢組織染色可見霉菌菌團，予以抗生素藥物治療；6例術(shù)后2 d左右出現(xiàn)輕微胸痛，另外有6例吻合口糜爛。2例輕微發(fā)熱患者均未予特殊處理后自行緩解。觀察組與對照組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為25.49%(13/51)和21.57%(11/51)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.218，P=0.641,P>0.05)。

圖1 2組術(shù)前Stooler分級的例數(shù)分布

圖2 2組術(shù)后4周Stooler分級的例數(shù)分布

圖3 2組治療效果的例數(shù)分布

圖4 2組術(shù)后不同并發(fā)癥的例數(shù)比較

2.4 隨訪結(jié)果

兩組隨訪期間各有1例患者因轉(zhuǎn)院治療而失訪，另對照組有1例不明原因失訪。兩組隨訪6個月期間所有患者均最終進展為Stooler3級。觀察組進展為Stooler3級的時間、擴張間隔時間均顯著長于對照組，隨訪期間再次擴張治療次數(shù)顯著少于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組術(shù)后隨訪結(jié)果的比較±s)

3 討論

早期食管癌患者采取手術(shù)治療后的5年生存率較高，內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使患者手術(shù)痛苦也大幅減輕[7]。但有證據(jù)顯示[8]，ESD后大塊黏膜損傷會引發(fā)術(shù)后狹窄，導(dǎo)致患者術(shù)后需二次手術(shù)進行食管擴張，經(jīng)濟負擔(dān)相應(yīng)增加。胃鏡下探條擴張治療利用沙氏擴張器擴張吻合口狹窄段，機械性撕裂瘢痕組織，從而緩解狹窄[9]。本研究中，觀察組與對照組均采取經(jīng)胃鏡下探條擴張治療食管狹窄，獲得較高總有效率，分別達94.12%與88.24%，證實胃鏡下探條擴張治療是防治早期食管癌術(shù)后食管狹窄的有效手段，與上述結(jié)論相符。

動物實驗發(fā)現(xiàn)[10]，電灼傷動物食管后，局部狹窄出現(xiàn)明顯增生，伴廣泛肉芽組織增生及纖維化，8周時食管狹窄達0.6 cm，伴白色瘢痕形成。這一結(jié)果證實，擴張后8周左右是吻合口瘢痕纖維增生高峰期，此時瘢痕攣縮狹窄，可使吻合口再次發(fā)生不同程度狹窄。本研究中，2組術(shù)后4周的Stooler分級相當(dāng)，考慮與此時瘢痕增生情況并不嚴(yán)重，曲安奈德局部注射對瘢痕增生所能發(fā)揮的治療作用有限有關(guān)。觀察組隨訪期間進展為Stooler 3級的時間為(20.32±3.54)周，長于對照組，擴張間隔時間也相對更長，證實曲安奈德局部注射可有效延長狹窄進展與再發(fā)時間，減少再治療次數(shù)，這一結(jié)果說明食管狹窄經(jīng)治療后的瘢痕增生主要在4周以后，結(jié)合上述動物實驗，推測在術(shù)后4～8周。術(shù)后食管狹窄多與損傷所致深層潰瘍、炎癥誘發(fā)的膠原纖維形成等有關(guān)[11]。有研究顯示[12-13]，擴張術(shù)后吻合口黏膜損傷的愈合需經(jīng)過炎癥期、增生期、塑性期等過程，造成纖維增生，瘢痕攣縮狹窄，使吻合口再次發(fā)生不同程度狹窄。曲安奈德為糖皮質(zhì)激素，可通過抑制炎癥因子及誘導(dǎo)抗炎因子的途徑有效抗炎，從而抑制膠原形成與細胞的遷移和轉(zhuǎn)化，減輕ESD后纖維形成，最終緩解早期食管癌ESD術(shù)后食管狹窄[14-15]。觀察組患者于探條擴張治療后立即局部注射曲安奈德，即是在增生高峰期前進行了瘢痕干預(yù)，持續(xù)抑制炎癥反應(yīng)與瘢痕組織纖維增生，減少膠原組織合成，抑制肉芽及瘢痕纖維增生[16-17]，使患者擴張治療后的進展為Stooler 3級的時間明顯延長，隨訪期間擴張間隔時間延長，再次治療次數(shù)減少。邵亮[18]等的研究稱，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用只能延緩狹窄形成，但無法阻止狹窄形成，與本研究結(jié)論在一定程度上保持一致，但本研究缺乏更長時間的隨訪，未能對比2組最終狹窄形成發(fā)生率，有待進一步驗證。

有研究稱[19-20]，曲安奈德的應(yīng)用可能增加患者傷口延遲愈合、吻合口糜爛等并發(fā)癥。本研究中兩組患者術(shù)后4周的并發(fā)癥總發(fā)生率分別為25.49%和21.57%，未見明顯差異，提示局部注射曲安奈德是安全且有益的。另外，本研究還體會到：①食管狹窄的病程越長，吻合口周圍結(jié)締纖維組織越厚，易引發(fā)粘連、包裹等問題而不利于擴張治療。狹窄形成早期，治療越及時，效果越好。②探條擴張操作要動作輕柔，耐心操作，擴張器型號由小到大；③應(yīng)使擴張器緩慢通過吻合口狹窄處，留置5 min左右最佳，充分利用擴張治療的持續(xù)效應(yīng)；④探條擴張的效果并非100%成功，部分患者需多次擴張才有長期療效，應(yīng)做好患者心理建設(shè)工作以增強其治療信心。本研究對曲安奈德的使用劑量及頻率并未做深入探討，且隨訪時間不長，為不足之處，需進一步延長隨訪時間做后續(xù)觀察。

綜上所述，內(nèi)鏡下探條擴張聯(lián)合局部注射曲安奈德治療早期食管癌ESD術(shù)后食管狹窄可從瘢痕形成過程進行干預(yù)，有效抑制瘢痕組織纖維增生及膠原合成，延緩及減少瘢痕形成，減少再狹窄及再治療，安全有效，值得推廣。