林淑芳 梁彩霞 梁永鋒 丘新才

528200南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院，廣東佛山

住院慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者中，并發(fā)肺栓塞率為3.3%～33.0%，嚴重影響AECOPD患者預(yù)后[1]。然而，肺栓塞與AECOPD癥狀的相似也是慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺栓塞被忽略的原因。目前臨床診斷肺栓塞主要依靠影像學檢查，但影像學檢查費用較貴且受患者病情等因素影響。檢測D-二聚體是排除肺栓塞且無須進一步影像學檢查的一種相對簡單和無創(chuàng)性的檢查。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生肺栓塞時D-二聚體、內(nèi)皮素1(ET-1)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)水平表達升高[2]，故本研究對AECOPD并肺栓塞患者血清D-二聚體、ET-1、t-PA進行檢測，旨在探討上述標志物在AECOPD并肺栓塞患者中的變化及其臨床意義。

資料與方法

2015年1月-2018年3月收治AECOPD患者(AECOPD)組48例、AECOPD并肺栓塞患者(AECOPD并肺栓塞組)35例及同期健康體檢者(健康對照組)35例。AECOPD診斷參考慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[3]。肺栓塞診斷及危險分層參考ESC 2014年急性肺栓塞診斷和管理指南[4]，分高危組、中危組及低危組。所有患者均經(jīng)螺旋CT肺動脈造影(CTPA)證實確診。排除標準，肺腫瘤，腦梗死，急性心肌梗死；嚴重心、腎功能不全。本研究已被本院倫理委員會批準，所有患者均被告知研究目的、方法及注意事項，并已簽署知情同意書。

檢測方法：分別留取各組入組當天外周靜脈血4 mL，3 000r/min離心10 min后留取上層血清液定量測定D-二聚體、ET-1、t-PA水平。D-二聚體檢測采用美國全自動凝血分析儀，檢測采用免疫比濁法。ET-1、t-PA均使用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)檢測。

表1 各組間各指標的比較()

表1 各組間各指標的比較()

注：與AECOPD組比較，?P＜0.05；與健康對照組比較，#P＜0.05。

項目 AECOPD并肺栓塞組(n=35) AECOPD(n=48) 健康對照組(n=35)男(%) 25(75.7) 35(74.4) 22(73.3)年齡(歲) 65.7±11.8 68.4±8.9 66.9±10.2 D二聚體(ng/mL) 5 780±1 346?# 1 680±861# 350±36 ET-1(ng/L) 4.73±1.51?# 1.83±2.02# 0.15±0.02 t-PA(U/L) 1.68±0.74?# 0.87±0.38# 0.44±0.02

表2 不同危險級別AECOPD并肺栓塞患者間各指標的比較()

表2 不同危險級別AECOPD并肺栓塞患者間各指標的比較()

注：與中危組比較，?P＜0.05；與低危組比較，&P＜0.05。

分類 n D-二聚體(ng/mL) ET-1(ng/L) t-PA(U/L)高危組 8 9 864±3 489?# 6.56±2.18?# 2.21±0.84?#中危組 10 4 614±2 731 3.91±1.23 1.63±0.63低危組 15 4 379±2 175 3.65±1.38 1.43±0.74

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行處理，對計量資料數(shù)據(jù)，若數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗，符合正態(tài)分布的組間均數(shù)比較，采用t檢驗。對計數(shù)資料描述，采用χ2檢驗。通過受試者工作特征(ROC)曲線計算曲線下面積(AUC)來分析D-二聚體、ET-1、t-PA在AECOPD并肺栓塞診斷中的價值。P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義

結(jié) 果

各組間指標比較：三組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。AECOPD并肺栓塞組血清D-二聚體、ET-1及t-PA水平明顯高于AECOPD組及健康對照組。AECOPD組血清D-二聚體、ET-1及t-PA水平又明顯高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

不同危險級別AECOPD并肺栓塞患者間各指標的比較：AECOPD并肺栓塞高危組患者的血清D-二聚體、ET-1及t-PA水平明顯高于低危組及中危組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但中、低危組間D-二聚體、ET-1及t-PA水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

D-二聚體、ET-1、t-PA水平在AECOPD并肺栓塞診斷中的價值：當D-二聚體取2 000 ng/mL為截斷值時，其診斷AECOPD并肺栓塞的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為88.6%、71.3%、94.3%、69.6%。當ET-1取4.0 ng/L為截斷值時，其診斷AECOPD并肺栓塞的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為70.6%、93.8%、63.0%、89.1%。當t-PA取1.2 U/L為截斷值時，其診斷AECOPD并肺栓塞的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為73.6%、90.2%、65.4%、87.9%，見表3。

D-二聚體、ET-1、t-PA診斷AECOPD并肺栓塞的ROC曲線分析，見圖1。

討 論

肺栓塞是住院AECOPD患者常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率較高，如不能早期診治，則嚴重影響患者預(yù)后[5]，然而AECOPD和肺栓塞的臨床表現(xiàn)相似，不易鑒別，受經(jīng)濟發(fā)展水平、設(shè)備、價格、X線暴露等多方因素制約亦不可能對所有AECOPD患者進行CTPA檢查。在肺栓塞的發(fā)生發(fā)展過程中，會導致一系列的病理生理改變，如抗凝血系統(tǒng)激活、內(nèi)皮細胞損傷、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失調(diào)等[6]。故尋求一種或一組簡便、客觀的血清生物標記物具有重要的現(xiàn)實意義。本研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD并栓塞組尤其高?；颊哐錎-二聚體、ET-1及t-PA明顯升高，ROC曲線顯示三者診斷AECOPD并肺栓塞的AUC均在0.7以上。D-二聚體表現(xiàn)為內(nèi)在纖溶活性，在生理及病理情況下，血漿中纖維蛋白形成，然后被纖溶酶降解，使得D-二聚體濃度增加。陳曉娟等通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體診斷AECOPD并肺栓塞的AUC 0.715，靈敏度、特異度分別為75.76%、30.03%[7]。另外一項回顧性研究報道D-二聚體≥2 000 μg/L是AECOPD并肺栓塞獨立的危險因素[8]。上述研究結(jié)論與本研究基本一致。t-PA主要由內(nèi)皮細胞合成，其通過激活纖溶酶溶解纖維蛋白，從而起到溶解血栓的作用，血液中t-PA含量的多少可以反映纖溶系統(tǒng)功能情況及血栓形成危險程度。于學勇等報道早期肺栓塞患者t-PA明顯升高[9]，高危組明顯高于中、低危組，經(jīng)溶栓后明顯下降。我們的研究亦發(fā)現(xiàn)，AECOPD并肺栓塞高危組患者的t-PA水平明顯高于低危及中危組，兩者研究結(jié)論基本相似。產(chǎn)生這種結(jié)果的原因，是由于肺栓塞時血管內(nèi)皮受損，激活了內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)，導致內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量t-PA并釋放入血，因此血漿t-PA升高。溶栓治療后血管內(nèi)皮細胞得到修復(fù)，血漿t-PA濃度隨之下降[10]。ET-1主要由肺血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，當肺血管內(nèi)皮功能異常時可伴隨ET-1水平的改變。臨床研究中李倩報道AECOPD并肺栓塞患者血清ET-1水平明顯高于單純AECOPD患者[11]。

綜上所述，血清D-二聚體、ET-1及t-PA在AECOPD并肺栓塞尤其高?；颊咧斜磉_明顯升高，其是預(yù)示并發(fā)肺栓塞及評估肺栓塞程度的一個良好指標。

表3 D-二聚體、ET-1、t-PA水平在AECOPD并肺栓塞診斷中的價值

圖1 D-二聚體、ET-1、t-PA診斷AECOPD并肺栓塞的ROC曲線分析