張美泉

福建省老年醫(yī)院 福建省立醫(yī)院北院呼吸內(nèi)科(福建 福州 350003)

近年老齡化的社會(huì)現(xiàn)象較嚴(yán)重，隨著大量廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及各種導(dǎo)管介入手術(shù)的廣泛應(yīng)用，深部真菌病的發(fā)生率也逐漸上升。其中，呼吸系統(tǒng)的真菌感染仍排在所有深部真菌病的第一位，常見的致病性真菌菌仍是念珠菌，但是肺部曲霉菌的感染亦逐漸增多，對于上述免疫功能受損者，或存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，曲霉可在肺或上呼吸道大量繁殖生長并全身播散致病。肺曲霉病(pulmonary aspergillosis)已是臨床上常見的一種肺部真菌感染性疾病，臨床上分3型：肺曲霉球、變態(tài)反應(yīng)性曲霉病、侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)[1]。由于肺曲霉病臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，病原學(xué)檢查陽性率低，故存在診斷困難、極易誤診、治療棘手、病死率高等特點(diǎn)。為了進(jìn)一步了解醫(yī)院肺曲霉感染的情況，可以有效控制和預(yù)防其發(fā)生，提高治愈率。因此，本研究通過對福建省老年醫(yī)院2010年1月-2017年12月診斷為肺曲霉病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期為醫(yī)師提供更多的臨床指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1對象 本研究納入福建省老年醫(yī)院(福建省立醫(yī)院北院)2010年1月-2017年12月診斷為肺曲霉病患者65例，其中確診24例，臨床診斷41例。設(shè)有肺曲霉菌病者為感染組，男性43例，女性22例，平均年齡(67.67±8.31)歲，并收集同期類似危險(xiǎn)因素但無曲霉菌感染患者85例，男性59例，女性26例，平均年齡(64.3±11.5)歲作為對照組，感染組與對照組一般資料具有可比性(t=0.58，P=0.034)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2008年美國感染病學(xué)會(huì)曲霉病診治臨床實(shí)踐指南的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)，將肺曲霉病分為確診、擬診和疑診3級。確診患者需要組織病理學(xué)依據(jù)或者正常無菌部位標(biāo)本曲霉培養(yǎng)陽性，擬診需同時(shí)滿足宿主因素、臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)證據(jù)，疑診需滿足宿主因素外，還需有臨床表現(xiàn)或微生物學(xué)證據(jù)中一項(xiàng)[2]。

1.3研究方法 采用回顧性分析的方法對福建省老年醫(yī)院2010年1月-2017年12月65例肺曲霉病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，通過分析肺曲霉菌感染患者的宿主因素、基礎(chǔ)疾病等相關(guān)因素，最終得出曲霉菌感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)分析感染患者CT表現(xiàn)、病原學(xué)檢查、病理形態(tài)及治療轉(zhuǎn)歸等情況。

2 結(jié)果

2.1一般資料 本研究納入65例肺曲霉病患者，其中確診24例(36.9%)，臨床診斷41例(63.1%)，男性43例，女性22例，平均年齡(67.67±8.31)歲，所有患者均伴有各種基礎(chǔ)疾?。煌瑫r(shí)，收集同期類似危險(xiǎn)因素但無曲霉菌感染患者85例，男性59例，女性26例，平均年齡(64.3±11.5)歲作為對照，感染組與對照組一般資料具有可比性(t=0.58，P=0.034)。

2.2單因素分析 納入自變量較多，先對表1中各項(xiàng)自變量進(jìn)行單因素分析，最后發(fā)現(xiàn)有7種因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別是抗生素應(yīng)用時(shí)間、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、支氣管擴(kuò)張并重度感染、有創(chuàng)機(jī)械通氣、慢性阻塞性肺病>C組、重癥肺炎、入住ICU天數(shù)>30d(詳見表1)。

表1 肺曲霉病危險(xiǎn)因素的對照單因素分析

注：aP<0.05 vs 對照組

2.3多因素分析 通過單因素分析后得出7個(gè)具有顯著差異的自變量(P<0.05)，進(jìn)行二項(xiàng)非條件logistic回歸分析后得出4種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)OR值大小，將其排序:抗菌素使用時(shí)間(OR=3.220)，重癥肺炎(OR=3.121)，慢性阻塞性肺病>C組(OR=3.062)，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用 (OR=2.918)；四者的Wald值分別為7.160、5.161、4.653、3.902，提示四項(xiàng)危險(xiǎn)因素在霉菌感染的重要性依次為抗菌素使用時(shí)間﹥重癥肺炎﹥慢性阻塞性肺病>C組﹥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用(詳見表2)。

表2 肺曲霉病的危險(xiǎn)因素logistic多因素回歸分析

注：Wald值為χ2值，OR值為比值比，95%CI可信區(qū)間，P回歸系數(shù)

2.4組織病理 本研究中感染組患者表現(xiàn)采用支氣管鏡肺活檢和經(jīng)皮肺穿刺活檢進(jìn)行組織涂片及病理染色檢查病理報(bào)告(詳見下圖)。

圖A 左肺上葉穿刺活檢，可見曲霉菌團(tuán)，肺泡組織炎性滲出。圖B 惡性腫瘤患者，肺組織可見曲霉菌。圖C 左上肺上支前段刷片，可見少量炎癥細(xì)胞級支氣管纖毛柱狀上皮，曲霉菌落形成。圖D 支氣管腔內(nèi)見大量曲霉菌團(tuán)伴支氣管壁化膿性炎癥。圖E 肺泡組織炎性滲出壞死，另見曲霉菌。圖F 支氣管內(nèi)見曲霉菌團(tuán)。圖G 肺穿刺組織可見曲霉集落。圖H 肺組織纖維增生伴少量炭末沉積，見局部曲霉集落。圖I 肺間質(zhì)纖維化及大量炎癥細(xì)胞浸潤，并見曲霉菌、壞死組織。

2.5影像學(xué)CT表現(xiàn) 感染組患者CT表現(xiàn)為多形性改變，同時(shí)存在多種影像學(xué)表現(xiàn)，包括多發(fā)病灶39例，空洞25例，斑片影24例，結(jié)節(jié)21例，暈征17例，支氣管充氣征13例，實(shí)變11例，團(tuán)塊9例，新月征4例(詳見表3)。

表3 65例肺曲霉病CT表現(xiàn)

2.6實(shí)驗(yàn)室檢查 65例患者真菌培養(yǎng)以煙曲霉為主要致病菌66.2%(43/65)，痰培養(yǎng)陽性率為32.3%(21/65)，肺泡灌洗液陽性率為63.2%(24/38)，GM試驗(yàn)陽性率為30.9% (13/42)，支氣管鏡肺活檢陽性率為80.9%(17/21)，經(jīng)皮肺穿刺活檢陽性率為71.4%(5/7)(詳見表4)。

表4 65例肺曲霉病診斷資料

2.7臨床轉(zhuǎn)歸 肺曲霉感染后多數(shù)患者病情加重，部分患者病情惡化，甚至死亡。本研究中感染組出現(xiàn)10死亡患者，依據(jù)藥敏試驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)性，以伏立康唑作為初始治療，病情重者推薦靜脈制劑，補(bǔ)救治療采用兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈或米卡芬凈，抗真菌治療后轉(zhuǎn)歸:60.0%(39/65)，自動(dòng)出院24.62%(16/65)，病死率15.38% (10/65)。

3 討論

曲霉是一類廣泛存在的條件致病性真菌，已有研究報(bào)道對機(jī)體致病的曲霉主要包括煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉、構(gòu)巢曲霉等，肺是曲霉菌最常累及致病的部位，肺曲霉病患者大部分以煙曲霉感染為主[3]。本文研究的肺曲霉病患者亦是以煙曲霉菌感染為主，部分病例未能鑒定出具體曲霉菌屬。肺曲霉病患者可分布在不同臨床科室，其對應(yīng)的各種基礎(chǔ)疾病也不同，臨床特點(diǎn)缺乏特異性，實(shí)驗(yàn)室檢查陽性率低，故極易被漏診。因此，還需要加強(qiáng)微生物室與臨床科室協(xié)作，不斷提高對曲霉菌種的鑒定水平。如高度考慮肺曲霉病感染，應(yīng)盡早進(jìn)行抗真菌治療，且治療的時(shí)間比藥物選擇更為重要。本文通過研究肺曲霉菌病患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并采用Logistic回歸分析得出4種霉菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)重要性排序分別是抗菌素使用時(shí)間、重癥肺炎、慢性阻塞性肺病>C組、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，積極預(yù)防上述危險(xiǎn)因素可降低曲霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，具體闡述如下：

首先，長期應(yīng)用抗生素是曲霉菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)感染組患者中使用廣譜抗菌素起點(diǎn)較高，用藥時(shí)間長。有文獻(xiàn)報(bào)道，在慢性阻塞性肺病曲霉菌培養(yǎng)陽性患者中，約22.1%進(jìn)展為侵襲性肺曲霉病(IPA)，其與COPD患者長期聯(lián)合使用廣譜抗生素成正相關(guān)[8]。其次，曲霉菌病屬機(jī)會(huì)致病性感染，在免疫力低下的患者最易發(fā)生，尤其在重癥肺炎患者因免疫功能的紊亂，正常的呼吸道黏膜屏障受損，出現(xiàn)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞功能的下降，各種免疫細(xì)胞對疾病反應(yīng)能力的減弱，出現(xiàn)所謂的“免疫麻痹”現(xiàn)象[9]。重癥肺炎患者基礎(chǔ)狀況差，疾病程度的嚴(yán)重，由于呼吸道的微生態(tài)失衡，曲霉菌屬由定植狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏顟B(tài)，進(jìn)一步播散至肺實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)，最終出現(xiàn)曲霉菌性肺炎。第三，很多研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)在重度慢性阻塞性肺病、惡性腫瘤、2型糖尿病、慢性腎衰竭、肺結(jié)核等慢性疾病患者中肺曲霉病的發(fā)生率明顯增加[4-5]；Balloy V 等[10]人報(bào)道COPD急性加重期患者，呼吸道和肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對曲霉孢子和菌絲的清除作用下降，明顯增加肺曲霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。最后，Valerior A等[6]人的研究提出非粒細(xì)胞缺乏的COPD患者如果長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素，肺曲霉病明顯高于短期使用激素的患者，由于COPD患者氣道結(jié)構(gòu)受損，曲霉菌極其容易定植于呼吸道，并且糖皮質(zhì)激素會(huì)促進(jìn)曲霉滋生，又減弱中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞對曲霉孢子和菌絲的吞噬清除作用，最終導(dǎo)致肺部曲霉菌感染。

結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病、肺部CT表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)，綜合分析各種危險(xiǎn)因素，對懷疑肺部曲霉感染者，需及時(shí)并多次留取合格痰標(biāo)本送檢，同時(shí)行支氣管鏡檢留取肺泡灌洗液、支氣管抽吸物及活檢，通過多種途徑獲取組織、細(xì)胞、病原學(xué)檢查，盡快診斷，以免漏診延誤病情。本研究中65例患者均存在不同慢性基礎(chǔ)疾病(占100%)，同時(shí)患者反復(fù)住院，長期使用廣譜多種抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素等治療，說明這些慢性基礎(chǔ)疾病、長期抗生素、糖皮質(zhì)激素使用均為肺曲霉病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

肺曲霉病的臨床癥狀、CT表現(xiàn)均無特異性，且臨床醫(yī)師對本病認(rèn)識(shí)欠深入，曲霉菌病的早期診斷困難，極易誤診。本研究65例患者中確診24例，臨床診斷41例，不但診斷困難，治療也棘手，即使給予積極的抗真菌治療下，其病死率仍較高。所以，根據(jù)個(gè)體化情況制定一套高效低毒的治療方案，對于治療曲霉菌感染至關(guān)重要。

本文納入感染患者均伏立康唑?yàn)槭紫人幬铮槍Σ∏閲?yán)重者均使用靜脈制劑，對治療無效者，改用兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈或米卡芬凈為二線治療方案，一般不應(yīng)用伊曲康唑做為補(bǔ)救治療方案?？ú捶覂羰侨虻谝粋€(gè)上市的品種，目前已被批準(zhǔn)用于IPA的補(bǔ)救治療，并且卡泊芬凈被推薦為粒細(xì)胞減少伴持續(xù)高熱患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療一線用藥[7]。對于免疫缺陷患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療至病灶消失，沒有固定的療程，對于病情穩(wěn)定的肺曲霉病患者，推薦延長伏立康唑口服療程，至少12周，注意監(jiān)測不良反應(yīng)，可有效的預(yù)防復(fù)發(fā)。本研究中肺曲霉病患者，接受抗真菌治療后部分患者病情好轉(zhuǎn)，但總體有效率仍較低，警示我們在肺曲霉病診治方面的水平需待提高。