黃秀嬋,張仲華

(西安科技大學(xué)理學(xué)院,陜西 西安710054)

1.引言

AIDS(Acquired immune deficiency syndrome) 是由人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV,human immunodeficiency virus)引起的傳染病[1].HIV通過(guò)感染并殺死輔助性T 細(xì)胞損壞人體免疫系統(tǒng),導(dǎo)致體液免疫和細(xì)胞免疫的功能喪失,使得機(jī)體對(duì)各種機(jī)會(huì)性感染處于開(kāi)放狀態(tài)[2].HAART(Highly active antiretroviral therapy) 由RTI (reverse transcriptase inhibitors)和PI (protease inhibitors)組成,RTI 能阻止CD4+T 細(xì)胞中HIV的RNA信息逆轉(zhuǎn)錄為DNA信息,PI能抑制病毒的蛋白酶水解并阻止感染CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生具有感染性的病毒[3].因此,HAART能對(duì)HIV感染產(chǎn)生抑制作用.

近幾年,國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家學(xué)者通過(guò)構(gòu)建HIV、免疫系統(tǒng)和藥物治療的數(shù)學(xué)模型,并對(duì)模型進(jìn)行理論和數(shù)值分析,為HIV感染的預(yù)防和控制作出很大貢獻(xiàn).2003年,Culshawa等[4]建立了一類(lèi)帶有時(shí)滯的細(xì)胞間HIV感染的動(dòng)力學(xué)模型,討論了細(xì)胞間HIV的感染機(jī)制及模型的穩(wěn)定性.2004年,婁潔[2]研究了艾滋病的發(fā)病機(jī)制、HIV與免疫系統(tǒng)之間的相互作用,建立了HIV在細(xì)胞間感染的ODE模型、DDE模型和加入藥物治療的ODE最優(yōu)控制模型.2008年,ZHOU等[5]建立了一類(lèi)帶有治愈率的HIV感染CD4+T細(xì)胞的微分方程模型,討論了模型的穩(wěn)定條件,并利用數(shù)值模擬驗(yàn)證了理論結(jié)果.之后,WANG等[6]建立了具有免疫應(yīng)答和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的病毒動(dòng)力學(xué)模型,討論了模型的平衡點(diǎn)及其穩(wěn)定性.2017 年,Darlai等[7]建立了帶有Logistic增長(zhǎng)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV 時(shí)滯模型,討論了模型的Andronov-Hopf分支并對(duì)模型中的參數(shù)進(jìn)行敏感度分析,表明增大抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療和病毒清除率可以降低病毒的感染率或再生率.

隨著艾滋病疫情的不斷惡化,人們更加意識(shí)到治療工作的重要性,治療力度會(huì)大幅增強(qiáng),形成明顯的跳躍.因此,考慮具有非連續(xù)治療策略的傳染病模型具有重大意義[8].如ZHANG等[9]對(duì)帶有非連續(xù)治療的SEIR傳染病模型動(dòng)力學(xué)行為的研究.本文在文[5]的基礎(chǔ)上建立一類(lèi)具有非連續(xù)治療措施的HIV感染模型,討論非連續(xù)模型平衡點(diǎn)的正定性、有界性及穩(wěn)定性,并對(duì)模型進(jìn)行數(shù)值模擬及不同基線下治療效果的對(duì)比.

2.模型建立

文[5]記T為健康CD4+T細(xì)胞,I為感染CD4+T細(xì)胞,V為病毒粒子,s為前體細(xì)胞產(chǎn)生健康CD4+T細(xì)胞的速率,d為健康CD4+T細(xì)胞的死亡率,a為健康CD4+T細(xì)胞的內(nèi)稟增長(zhǎng)率,Tmax為CD4+T細(xì)胞的容納量,β為健康CD4+T細(xì)胞的感染率,δ為感染CD4+T細(xì)胞的死亡率,ρ為感染CD4+T細(xì)胞的治愈率,q為感染細(xì)胞產(chǎn)生病毒的平均速率,c為病毒清除率,建立了如下HIV感染模型

由于宿主的腦部和淋巴結(jié)中存在人體98%的HIV的靶細(xì)胞-CD4+T細(xì)胞.在腦部和淋巴結(jié)組織中,HIV以細(xì)胞-細(xì)胞的感染方式比以細(xì)胞-自由病毒的方式更加嚴(yán)重[2].本文忽略病毒粒子的感染,建立一類(lèi)具有非連續(xù)治療措施的HIV在細(xì)胞間感染的模型

其中h(T,I) =?(I)I為治療率,當(dāng)感染CD4+T細(xì)胞增加時(shí),治療率應(yīng)是單調(diào)非減的,且?(I)滿足下列假設(shè):

(H1)?:[0,∞)→[0,∞) 單調(diào)非減且在每一個(gè)緊區(qū)間內(nèi)至多有有限個(gè)跳躍不連續(xù)點(diǎn).不失一般性,假設(shè)?在I=0處連續(xù),否則令?(0)→?(0+),其中?(0+)為?(I)在I=0處的右極限.

由文[10]中右側(cè)不連續(xù)微分方程解的定義,設(shè)向量函數(shù)(T(t),I(t))定義在區(qū)間[0,T) 上,若其在[0,T)的任意緊子區(qū)間內(nèi)絕對(duì)連續(xù),并且對(duì)幾乎所有t ∈[0,T),(T(t),I(t)) 的都滿足如下微分包含

3.非負(fù)性和有界性

定理3.1當(dāng)假設(shè)(H1)成立,且(T(t),I(t))為模型(2.2)在[0,T)內(nèi)滿足初始條件的解時(shí),模型(2.2)的非負(fù)解在[0,T) 內(nèi)存在且有界.

證由模型(2.2)的第一項(xiàng)可知,對(duì)任意的t ∈[0,T)有

則T(t)≥0.

由模型(2.2)的第二項(xiàng)可得

解得

則I(t)≥0.

由于感染細(xì)胞的治愈率小于等于其感染率,即h(T,I)≤βTI.結(jié)合模型(2.2)的第一項(xiàng)知,對(duì)任意的t ∈[0,T)有

令

得

由解的非負(fù)性知

則

令F=T+I,得

其中,d1=min{d,δ},M0=s+aT0.從而有

顯然F有界,并結(jié)合(3.2)式易知,I(t)有上界M.

根據(jù)以上分析,可得下列邊界區(qū)域

則模型(2.2)的所有解最終都進(jìn)入?yún)^(qū)域Γ,且Γ為正不變集.

4.穩(wěn)定性

Ⅰ局部穩(wěn)定性

設(shè)平衡點(diǎn)為(T?,I?),令方程(2.3)的左端等于0,則有

當(dāng)I=0時(shí),h(T,I)=0.從而得無(wú)感染平衡點(diǎn)E0(T0,I0),其中

當(dāng)I≠0時(shí),考慮感染平衡點(diǎn)E?(T?,I?)的存在性,將(4.1)的兩式相加得

得感染平衡點(diǎn)

記

定理4.1當(dāng)假設(shè)(H1)成立,且滿足條件時(shí),無(wú)感染平衡點(diǎn)E0(T0,I0)局部漸近穩(wěn)定.

證模型(2.2) 在無(wú)感染平衡點(diǎn)E0(T0,I0)處的Jacobi矩陣為

其特征方程為

定理4.2當(dāng)假設(shè)(H1)成立,且滿足條件d ≥a時(shí),感染平衡點(diǎn)E?(T?,I?)局部漸近穩(wěn)定.

證模型(2.2) 在感染平衡點(diǎn)E?(T?,I?)處的Jacobi矩陣為

其特征方程為

其中βT??δ=?(I?),

當(dāng)d ≥a時(shí),由Routh-Hurwitz判據(jù)知,?1=A>0且?2=AB >0,感染平衡點(diǎn)E?(T?,I?)局部漸近穩(wěn)定.

Ⅱ全局穩(wěn)定性

定理4.3當(dāng)假設(shè)(H1)成立,且滿足條件T0<βδ時(shí),無(wú)感染平衡點(diǎn)E0(T0,I0)全局漸近穩(wěn)定.

證定義Lyapunov函數(shù)V:R×R→R,

顯然,當(dāng)T >0,I ≥0時(shí),V ≥0,當(dāng)且僅當(dāng)(T,I)=(T0,0)時(shí),V=0對(duì)V求導(dǎo)并利用等式

則

定理4.4當(dāng)假設(shè)(H1)成立,且滿足條件d ≥a時(shí),感染平衡點(diǎn)E?(T?,I?)全局漸近穩(wěn)定.

證構(gòu)造Lyapunov函數(shù)

對(duì)W求導(dǎo)并利用等式

則

要證明感染平衡點(diǎn)E?(T?,I?)在R2+上全局漸近穩(wěn)定,只需證明為此,令y=I ?I?,則

為計(jì)算方便,記

則

為計(jì)算方便,記

則

由以上計(jì)算得,當(dāng)t →∞時(shí),y=0,則

結(jié)合定理4.2和Lyapunov穩(wěn)定性理論知,當(dāng)d ≥a時(shí),感染平衡點(diǎn)E?(T?,I?)全局漸近穩(wěn)定.

5.數(shù)值模擬

為進(jìn)一步研究模型的性質(zhì),本文給出滿足假設(shè)(H1)的治療函數(shù)

其中0≤p2≤p1,表示當(dāng)健康CD4+T細(xì)胞的濃度小于等于Tc時(shí),需增強(qiáng)治療率.

通過(guò)參考文獻(xiàn)及合理的假設(shè),選取模型(2.2)的參數(shù)值見(jiàn)表5.1.

表5.1 模型(2.2)的參數(shù)值

圖5.1

圖5.1(a)表示無(wú)治療時(shí),感染細(xì)胞濃度隨著健康細(xì)胞濃度的降低而逐漸降低,當(dāng)感染細(xì)胞降低到一定濃度時(shí),健康細(xì)胞的濃度迅速上升,趨于平衡點(diǎn).圖5.1(b)表示當(dāng)T >200cells/mm3且治療率p1= 0時(shí),感染細(xì)胞的濃度隨著健康細(xì)胞濃度的降低而降低,健康細(xì)胞的濃度降低至不連續(xù)面Tc=200cells/mm3后,治療率p1=0.6,使得健康細(xì)胞濃度迅速上升；當(dāng)T <200cells/mm3且p1=0.6治療率時(shí),感染細(xì)胞隨著健康細(xì)胞濃度的升高而逐漸降低,且在健康細(xì)胞濃度達(dá)到不連續(xù)面Tc=200cells/mm3后迅速上升,逐漸趨于平衡點(diǎn).圖5.1(c)表示當(dāng)治療率p1=0時(shí),健康細(xì)胞的濃度先降低后上升并逐漸趨于穩(wěn)定；當(dāng)治療率p1= 0.6,時(shí),健康細(xì)胞的濃度降低至不連續(xù)面Tc=200cells/mm3并出現(xiàn)圖5.1(d)所示的振動(dòng),然后快速上升并較快趨于穩(wěn)定,最終達(dá)到無(wú)感染平衡點(diǎn)E0(672.9,0).

圖5.2

圖5.3

圖5.2(a)表示無(wú)治療時(shí),感染細(xì)胞的濃度隨著健康細(xì)胞濃度的降低先升高后逐漸降低,當(dāng)感染細(xì)胞降低到一定濃度時(shí),健康細(xì)胞的濃度迅速上升,趨于平衡點(diǎn).圖5.2(b) 表示當(dāng)T >200cells/mm3且治療率p1= 0 時(shí),感染細(xì)胞的濃度隨著健康細(xì)胞濃度的降低先升高后逐漸降低,健康細(xì)胞的濃度降低至不連續(xù)面Tc=200cells/mm3后,治療率p1= 0.6,使得健康細(xì)胞濃度迅速上升；當(dāng)T ≤200cells/mm3且治療率p1= 0.6時(shí),感染細(xì)胞隨著健康細(xì)胞濃度的升高而逐漸降低,且在健康細(xì)胞濃度達(dá)到不連續(xù)面Tc=200cells/mm3后迅速上升,逐漸趨于平衡點(diǎn).圖5.2(c)表示當(dāng)治療率p1= 0時(shí),健康細(xì)胞的濃度先降低后上升并逐漸趨于穩(wěn)定；當(dāng)治療率p1= 0.6,時(shí),健康細(xì)胞的濃度降低至不連續(xù)面Tc=200cells/mm3并出現(xiàn)圖5.2(d)所示的振動(dòng),然后快速上升并較快趨于穩(wěn)定,最終達(dá)到感染平衡點(diǎn)E?(550,7.19).

文[12]指出,專(zhuān)家們對(duì)成人和青少年患者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的起始時(shí)機(jī)進(jìn)行修訂,均主張盡早治療,有“越早越好”的趨勢(shì).當(dāng)治療基線健康CD4+T細(xì)胞的濃度越高時(shí),艾滋病相關(guān)疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn)越低.本文分別以Tc=200cells/mm3,Tc=350cells/mm3和Tc=500cells/mm3為治療基線進(jìn)行數(shù)值模擬如圖5.4.

圖5.4

圖5.4表示不同基線下治療率對(duì)健康CD4+T細(xì)胞濃度變化的影響.顯然,當(dāng)治療率p1=0.6時(shí),以Tc=350cells/mm3為基線比以Tc=200cells/mm3為基線健康細(xì)胞濃度更快趨于穩(wěn)定；以Tc=500cells/mm3為基線比以Tc=350cells/mm3為基線健康細(xì)胞濃度更快趨于穩(wěn)定.當(dāng)治療基線較高時(shí),健康細(xì)胞濃度的曲線振動(dòng)幅度較小,且更快趨于穩(wěn)定,表明對(duì)HIV感染的預(yù)防控制作用較好.因此,“越早越好”的治療方式可以減少AIDS的發(fā)病率及死亡率.

6.結(jié)論

本文建立了一類(lèi)具有非連續(xù)治療措施的HIV在細(xì)胞間感染的數(shù)學(xué)模型,主要研究非連續(xù)治療對(duì)HIV感染動(dòng)力學(xué)行為的影響.當(dāng)滿足條件時(shí),無(wú)感染平衡點(diǎn)全局漸近穩(wěn)定.當(dāng)滿足條件d ≥a時(shí),感染平衡點(diǎn)全局漸近穩(wěn)定.通過(guò)數(shù)值模擬知,當(dāng)考慮治療時(shí),健康CD4+T細(xì)胞在不連續(xù)面T=200cells/mm3處發(fā)生振動(dòng),然后快速上升,且較快趨于穩(wěn)定.在各圖中,有治療和無(wú)治療時(shí),CD4+T細(xì)胞最終都趨于同一平衡點(diǎn),由平衡點(diǎn)的表達(dá)式可證明.由于HIV以免疫細(xì)胞CD4+T細(xì)胞為宿主,因此,曲線的振動(dòng)幅度越大,表明HIV的活性越大,即對(duì)HIV感染的控制作用較差；反之,曲線的振動(dòng)幅度越小,則對(duì)HIV 感染的控制作用較好.此外,當(dāng)健康細(xì)胞的濃度恢復(fù)至T=200cells/mm3且治療率p2= 0.2 時(shí),機(jī)體內(nèi)健康細(xì)胞濃度快速上升且更快趨于穩(wěn)定.最后分別以Tc=200cells/mm3、Tc=350cells/mm3和Tc=500cells/mm3為治療基線進(jìn)行數(shù)值模擬,當(dāng)治療基線較高時(shí),健康CD4+T 細(xì)胞濃度的曲線振動(dòng)幅度較小,且更快趨于穩(wěn)定,說(shuō)明“越早越好”的治療方式對(duì)HIV感染有較好的預(yù)防控制作用.