徐 霞， 周 瑜， 張延珍

血液凝固是凝血因子按一定順序激活，促使凝血酶原激活物形成，最終使纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)轉變?yōu)槔w維蛋白的過程。根據(jù)凝血酶原激活物形成始動途徑和參與因子的不同，將凝血分為內源性凝血和外源性凝血兩條途徑。參與內源性凝血的凝血因子有Ⅻ，Ⅺ，Ⅷ及Ⅸ，參與外源性凝血的凝血因子有Ⅲ及Ⅶ。從因子Ⅹ被激活至纖維蛋白形成，是內源、外源凝血的共同凝血途徑，參與的凝血因子有Ⅰ(又稱FIB)，Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ及Ⅹ。正常女性在妊娠期凝血因子增加、抗凝成分減少、纖溶性降低，導致妊娠晚期血液處于生理性高凝狀態(tài)或血栓前狀態(tài)。當妊娠合并凝血因子缺乏，止血環(huán)節(jié)異常，就可表現(xiàn)為出血癥狀，危及母兒生命。由于妊娠合并凝血因子缺乏的總體發(fā)生率較低，目前國內外相關的研究報道較少，尚缺乏對其妊娠期特點及臨床處理的共識，缺乏對妊娠結局及預后的評估。本研究總結分析25例妊娠合并凝血因子缺乏患者的臨床資料，旨在為今后的臨床處理和評估提供借鑒。

1 對象與方法

1.1對象 收集2014年1月-2018年1月入院并分娩的妊娠合并凝血因子缺乏患者25例，年齡(27.8±2.1)歲(18～39歲)，其中內源性凝血因子缺乏7例次(Ⅷ，Ⅸ及Ⅻ因子缺乏各為2，2，3例)，外源性凝血因子缺乏8例次(均為Ⅶ因子缺乏)，共同凝血途徑因子缺乏14例次(低FIB血癥12例，Ⅴ因子缺乏2例)，無同時存在≥2種凝血因子缺乏患者。共29次妊娠，15例次自然臨產(chǎn)并經(jīng)陰道分娩，14例次行剖宮產(chǎn)。患者均未接受任何抗凝治療、無妊娠期肝病、無其他血液病及胎盤早剝等可能引起獲得性凝血功能障礙性疾病，免疫相關檢查(包括免疫球蛋白、免疫全套、抗心磷脂抗體及ANA+ANA抗體譜)均陰性。29例次患者的一般情況見表1。

1.2方法

1.2.1分組 記錄所有孕婦孕前、孕期及產(chǎn)后的相關資料，記錄所有新生兒的一般情況及凝血功能，回顧性分析凝血因子缺乏孕婦的孕期管理、產(chǎn)前處理、產(chǎn)后處理及母兒結局。根據(jù)凝血因子缺乏種類，將29例次患者分為內源性凝血因子缺乏(內源性組)、外源性凝血因子缺乏(外源性組)及共同途徑凝血因子缺乏(共同途徑組)3組，比較3組患者的剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血量及新生兒情況等。

1.2.2凝血因子缺乏的診斷 活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)正常參考值為24～36 s，超出10 s以上為異常。凝血四項參考標準凝血酶原時間(prothrombin time，PT)正常參考值為12～16 s，超出3 s以上為異常。FIB正常參考值為2～4 g/L，低于2 g/L為異常。所有凝血四項異常患者均接受相應凝血因子檢測，檢測方法參照文獻[1]，由血液科?？漆t(yī)師診斷，凝血因子活動度定量參考范圍(50%～150%)，當凝血因子活動度小于正常的50%即可診斷。

表1 29例次妊娠合并凝血因子缺乏患者的一般資料

V：陰道分娩；C：剖宮產(chǎn)；APTT：活化部分凝血活酶時間；PT：凝血酶原時間；FIB：纖維蛋白原.

2 結 果

2.1圍產(chǎn)期處理 29例次患者產(chǎn)檢過程中，3例內源性凝血因子缺乏孕婦APTT分別為55，60及>100 s，分別接受輸注新鮮冰凍血漿400 mL各1次；1例Ⅸ因子缺乏孕婦APTT為58 s，接受維生素K1 10 mg肌內注射，每天1次，共3 d，于APTT將至42 s時停藥；另有1例凝血因子Ⅶ缺乏孕婦PT為48 s伴牙齦出血，建議輸注血制品，患者拒絕(未發(fā)生母兒不良結局)，余患者孕期未行相關治療。

14例次陰道分娩患者進入產(chǎn)程后(初產(chǎn)婦宮口開5 cm，經(jīng)產(chǎn)婦宮口開2 cm)、14例次剖宮產(chǎn)患者術前分別輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、FIB或重組Ⅶ因子，1例低FIB患者產(chǎn)前查凝血四項正常，未輸血?；颊叻置淝熬摧斪腋〖t細胞，1例低FIB血癥患者分娩前查凝血四項正常，未輸血。

2.2妊娠結局

2.2.1產(chǎn)后出血情況 15例次陰道分娩患者產(chǎn)后出血量(280±62)mL，未并發(fā)產(chǎn)后出血(>500 mL)。14例次剖宮產(chǎn)患者產(chǎn)后出血量(710±94)mL，其中2例發(fā)生嚴重產(chǎn)后出血(1 200及1 400 mL)，1例系凝血因子Ⅷ缺乏，無其他產(chǎn)科并發(fā)癥，拒絕陰道試產(chǎn)，堅決要求剖宮產(chǎn)，積極糾正凝血功能后，于孕39+1周行擇期剖宮產(chǎn)，術中考慮宮縮乏力性產(chǎn)后出血，術中及術后予積極促宮縮治療，輸注血漿及冷沉淀，患者出血共1 200 mL，后治愈出院；1例低FIB血癥初產(chǎn)婦，臨產(chǎn)18 h后，宮口開3 cm，患者拒絕繼續(xù)陰道試產(chǎn)，堅決要求剖宮產(chǎn)，術中子宮切口左側向下延裂4 cm，出血較多，子宮繼發(fā)性收縮乏力，予以宮腔填塞Bakri球囊，術中及術后予以積極促宮縮治療，輸注懸浮紅細胞2 U、血漿400 mL及冷沉淀8 U，患者共出血1 400 mL，治愈后出院。

2.2.2新生兒結局 29例次均足月活產(chǎn)，1例39+6周低FIB血癥初產(chǎn)婦，羊水過少，宮頸評分7分，患者拒絕陰道試產(chǎn)，孕期FIB波動于1.5～1.6 g/L，術前FIB為2.02 g/L，未輸注血制品，于腰硬聯(lián)合阻滯+基礎麻醉下分娩，新生兒Apgar初評4分(呼吸及喉反射各扣1分，肌張力及皮膚顏色各扣2分)，積極復蘇后，5及10 min Apgar評分均為10分，該新生兒凝血四項正常，余新生兒初評均為10分。9例新生兒凝血四項異常，轉新生兒科治療后均好轉出院。

2.2.3不同類型凝血因子缺乏的妊娠結局比較 3組的分娩孕周、剖宮產(chǎn)率、新生兒體質量及分娩前APTT和PT差別均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。外源性組產(chǎn)后出血量多于另外2組，內源性組產(chǎn)后出血量多于共同途徑組，差別均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。共同途徑組新生兒凝血異常高于另外2組，外源性組高于內源性組，差別均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 3組患者妊娠結局比較

表中陰道分娩、剖宮產(chǎn)及新生兒凝血異常數(shù)據(jù)為n(%). APTT：活化部分凝血活酶時間；PT：凝血酶原時間；FIB：纖維蛋白原.

3 討 論

凝血因子缺乏分為先天性和獲得性兩大類，前者包括凝血因子完全缺乏和凝血因子活性低兩種，表現(xiàn)為易出血或有出血傾向[2]，使患者在妊娠期和圍產(chǎn)期流產(chǎn)、死胎及出血風險增加[3]。由于病例數(shù)量有限，很難在大規(guī)模前瞻性臨床觀察的基礎上形成規(guī)范的診療常規(guī)。因此，本研究回顧性分析多年來收治的妊娠合并凝血因子患者的臨床資料，并結合相關文獻對以下問題進行探討。

3.1妊娠合并凝血因子缺乏患者的孕期管理 妊娠合并凝血因子缺乏患者孕期主要面臨出血的風險，但目前并無評估其風險高低的相關指標，對孕期凝血功能的監(jiān)測頻率亦暫無相關診治指南或專家共識，多為個案報道[4-8]。筆者所在單位將該類孕婦列為高危孕婦，與血液科共同管理，根據(jù)孕婦凝血四項，酌情復查，未監(jiān)測凝血因子活動度。本研究29例次患者凝血四項的檢測次數(shù)為2～6次。1例Ⅸ因子缺乏孕婦APTT為58 s，予以維生素K1 10 mg肌內注射，qd×3 d，至APTT將至42 s時停藥。因妊娠本身系高凝狀態(tài)，存在血栓風險，在充分權衡母兒出血及血栓風險后，在APTT仍延長6 s的情況下停用維生素K1。29例次患者孕期APTT及PT延長均>5 s，嚴重者APTT>100 s，未發(fā)生母兒出血，提示妊娠合并凝血因子缺乏的孕婦，孕期一般無需特殊處理，多能順利妊娠。

然而，本研究有4例次患者孕期APTT明顯異常(延長>10 s)接受輸血或維生素K1治療，該4例患者既往均無輸血或其他相關治療史，提示妊娠可能加重凝血功能異常，仍需嚴密監(jiān)測凝血四項及關注出血傾向。

3.2妊娠合并凝血因子缺乏患者圍分娩期管理 本研究中15例次陰道分娩患者，產(chǎn)后平均出血量為(280±62)mL，與文獻報道總孕婦人群陰道分娩的出血量無差別[9]；14例次剖宮產(chǎn)患者產(chǎn)后平均出血量為(710±94)mL，高于文獻報道的總孕婦人群剖宮產(chǎn)術的出血量[10]。提示對無其他產(chǎn)科并發(fā)癥的患者，建議陰道分娩，以降低出血風險。

分娩方式的不同對分娩前預防性輸血治療的要求也不同，剖宮產(chǎn)術的出血風險較自然分娩高，需要預防性治療的可能性高。關于剖宮產(chǎn)分娩時凝血因子應維持的水平問題，國內外報道略有差別，如張之南等報道，血漿Ⅶ維持在25%以上可達止血要求[11]，而Verghese等認為，血漿Ⅶ維持在15%～25%即可[12]。29例次患者有6種不同的凝血因子缺乏，臨床應根據(jù)凝血四項和凝血因子活性測定結果，對孕婦行相應成分輸血，避免盲目輸血。由于凝血因子半衰期短，故目前筆者所在單位多主張初產(chǎn)婦于宮口開5 cm時、經(jīng)產(chǎn)婦于宮口開2～3 cm后輸血，以達最大效應。

本研究14例次剖宮產(chǎn)患者中，2例發(fā)生嚴重產(chǎn)后出血(1 200及1 400 mL)，主要出血原因均考慮宮縮乏力性產(chǎn)后出血，提示臨床醫(yī)師處理妊娠合并凝血因子缺乏患者時，除積極糾正凝血功能外，仍不可忽視宮縮的處理。本研究中，外源性組產(chǎn)后出血量多于另2組，內源性組產(chǎn)后出血量多于共同途徑組。內源性凝血的凝血過程是由于血管內膜損傷，因子Ⅻ被激活所啟動，外源性凝血的凝血過程是由于組織損傷釋放因子Ⅲ啟動，才形成凝血酶原激活物。分娩本身存在組織的損傷，激活凝血途徑，當外源性凝血因子缺乏時，組織損傷釋放因子啟動外源性凝血途徑受影響，影響機體凝血，出血風險增加。故臨床對于凝血因子缺乏，尤其是外源性凝血途徑凝血因子缺乏的患者應加強出血預防和凝血監(jiān)測。

3.3妊娠合并凝血因子缺乏患者的新生兒處理 目前對妊娠合并凝血因子缺乏患者的子代遺傳方面的相關研究還很有限，未見新生兒自發(fā)性出血的報道。妊娠合并凝血因子缺乏患者的新生兒應按高危新生兒處理，尤其是剖宮產(chǎn)患者，多數(shù)需要全麻，需關注新生兒初評，新生兒生后應及時檢查凝血四項，必要時查凝血因子活動度，條件許可行基因檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)異常，監(jiān)測新生兒出血及血栓形成傾向，并及時到血液科就診。有研究報道，部分凝血因子缺乏患者的新生兒凝血因子活性約為成人的50%，可能與其肝臟組織尚未成熟有關[13]，6月后新生兒凝血因子水平可增至成人的80%。文中29例次足月活產(chǎn)兒中，共同途徑組新生兒凝血異常高于內、外源性組，考慮該組病例數(shù)較多，且共同途徑凝血因子Ⅴ及Ⅹ缺乏均為可遺傳性，其機制之一為患者體內存在“前加速酶”物質，使凝血酶原轉化到凝血酶的速度加快，該酶可能通過胎盤引起新生兒凝血功能異常，提示臨床醫(yī)師應更加關注。

總之，妊娠合并凝血因子缺乏是一種高危的產(chǎn)科情況，母兒面臨出血風險，目前的數(shù)據(jù)尚不能明確給出結論或建議。本研究認為，對凝血因子缺乏合并妊娠的患者，在產(chǎn)科和血液科醫(yī)師的密切監(jiān)測和協(xié)同管理下，孕期密切監(jiān)測凝血功能，母兒出血事件少，分娩前積極輸血糾正凝血功能，無產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者建議陰道分娩，可獲得較好的妊娠結局。