宋惠玲，劉彥紅，賴麗娥

（廣東省珠海市婦幼保健院 超聲科，廣東 珠海 519000）

胎兒畸形又稱胎兒出生缺陷病，屬產(chǎn)科常見(jiàn)病癥[1]。胎兒畸形是由于遺傳因素、環(huán)境因素或兩者共同作用于孕前或孕期，引起胚胎或胎兒在發(fā)育過(guò)程中發(fā)生解剖結(jié)構(gòu)和/或功能上的異常，是目前全世界共同關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題[2-4]。胎兒畸形篩査對(duì)于避免嚴(yán)重畸形兒的出生具有重要意義。超聲檢査以其簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)傷及可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)在胎兒畸形篩査中的價(jià)值越來(lái)越受到臨床的重視[5]，是產(chǎn)前診斷與篩查畸形胎兒的重要診斷工具，是目前產(chǎn)科首選的影像檢查方法[6]。

胎兒頸項(xiàng)透明層厚度（nuchal translucency,NT），是指胎兒頸椎水平矢狀切面皮膚至皮下軟組織之間的最大厚度，即胎兒頸后部皮下組織內(nèi)液體積聚的厚度，反映在超聲影像上，即為胎兒頸后部皮下組織內(nèi)的無(wú)回聲區(qū)[7]。NT厚度與染色體異常密切相關(guān)，NT異常者有10%合并染色體異常，主要表現(xiàn)為染色體非整倍體，以21-三體發(fā)病率最高，其次為18-三體、X單體、13-三體及三倍體等[8]。染色體異常的胎兒死亡率高、嬰兒病態(tài)率高，常伴有智力低下，且一旦發(fā)生，目前尚無(wú)有效治療手段，給社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。NT值增加還與非染色體異常的嚴(yán)重畸形及罕見(jiàn)綜合征有關(guān)，例如先天性心臟病、頸部囊狀淋巴管瘤早期、非免疫性水腫、先天性膈疝及骨骼畸形等，且NT增厚越明顯，異常幾率越高。

本研究采集孕11～13+6周的16 078例胎兒的NT值，利用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計(jì)算頸項(xiàng)透明層厚度最佳診斷臨界值，分析胎兒頸項(xiàng)透明層厚度與孕周及孕婦年齡的關(guān)系、異常胎兒的NT值分布，旨在探討超聲測(cè)量頸項(xiàng)透明層厚度在孕早期胎兒畸形篩查中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取本院2014年1月-2016年8月就診的孕早期單胎妊娠孕婦16 078例，孕周11～13+6周，平均（12.35±2.43）周；孕婦年齡18～41歲，平均（27.17±3.67）歲。所有孕婦均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

超聲測(cè)量胎兒頂臀長(zhǎng)核實(shí)孕周，測(cè)量NT厚度，并記錄孕婦的姓名、年齡、末次月經(jīng)、聯(lián)系方式，通過(guò)査閱產(chǎn)科病歷或電話隨訪獲得妊娠結(jié)局，追蹤胎兒引產(chǎn)及尸檢結(jié)果。

每個(gè)孕婦均在做完NT檢查后24 h內(nèi)做空腹唐氏篩查，如有唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)或臨界風(fēng)險(xiǎn)、高齡、夫妻雙方地貧、不良生育史、用藥史、NT增厚及彩超異常等情況，則建議其去本院產(chǎn)前診斷中心行無(wú)創(chuàng)外周血DNA檢測(cè)或行羊水穿刺染色體核型檢查。若無(wú)創(chuàng)外周血DNA檢測(cè)結(jié)果異常，最終以羊水穿刺染色體核型分析結(jié)果為準(zhǔn)。

將正常胎兒按孕周分為3組：11～11+6孕周組、12～12+6孕周組、13～13+6孕周組；按孕婦年齡分為4組：＜25歲組、25～29歲組、30～34 歲組、≥35歲組，比較NT厚度與孕周和孕婦年齡的關(guān)系。

對(duì)所有胎兒的NT值通過(guò)ROC曲線得出曲線下面積（area under curve, AUC），計(jì)算出最佳診斷臨界值。分析異常胎兒NT值分布。

1.3 超聲檢查儀器與方法

1.3.1 儀器 使用儀器為Voluson E8、Voluson E10及Voluson 730彩色多普勒超聲診斷儀（GE公司），探頭頻率2.5～5.0 MHz,選擇儀器預(yù)設(shè)的胎兒檢査程序，儀器具備高分辨率、影像回轉(zhuǎn)及局部放大功能。

1.3.2 圖像采集 孕婦取仰臥位，首先在胎兒伸展仰臥位時(shí)測(cè)量胎兒的頂臀長(zhǎng)，核實(shí)超聲孕周，順序檢査胎兒是否存在結(jié)構(gòu)異常，然后再測(cè)量胎兒NT值，應(yīng)先取得胎兒正中矢狀切面圖，并在胎兒自然姿勢(shì)下進(jìn)行測(cè)量，若胎兒位置不滿意，可矚孕婦活動(dòng)或憋尿后再觀察，直到獲得最佳切面。

1.3.3 NT測(cè)量標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)（Fetal Medicine Foundation, FMF）的標(biāo)準(zhǔn)NT的測(cè)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有胎兒的NT值用受試者工作曲線（ROC）算出曲線下面積（AUC），AUC在0.5～0.7時(shí)有較低的準(zhǔn)確性，在0.7～0.9時(shí)有一定的準(zhǔn)確性，在0.9以上時(shí)有較高的準(zhǔn)確性，通過(guò)計(jì)算約登指數(shù)得出NT的診斷臨界值。檢測(cè)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及隨訪結(jié)果

在調(diào)查的16 078例中，染色體及發(fā)育均正常15 965例（99.30%）；染色體異?；蚪Y(jié)構(gòu)發(fā)育異常共113例（0.70%），其中染色體異常66例（0.41%），包括21-三體綜合征49例，18-三體綜合征15例，13-三體綜合征2例；染色體正常而結(jié)構(gòu)發(fā)育異常47例（0.29%），包括淋巴水囊腫23例，無(wú)腦兒4例，體蒂異常綜合征4例，臍膨出5例，露腦畸形6例，腹裂3例，連體雙胎2例。所有異常胎兒均在確診后終止妊娠，結(jié)構(gòu)發(fā)育異常胎兒與引產(chǎn)大體標(biāo)本一致。

2.2 NT厚度的臨界值

計(jì)算制作15 965例正常胎兒NT值與頂臀長(zhǎng)度關(guān)系散點(diǎn)圖，見(jiàn)圖1。正常胎兒NT值與頂臀長(zhǎng)度相關(guān)系數(shù)為0.61。對(duì)16 078例胎兒的NT值作受試者工作曲線（ROC），見(jiàn)圖2。曲線下面積（AUC）為0.889，計(jì)算約登指數(shù)，得出頸項(xiàng)透明層厚度診斷的最佳臨界值為2.4 mm，當(dāng)頸項(xiàng)透明層厚度為2.4 mm時(shí)，其靈敏度為97.4%，特異度為77.8%。

圖1 正常胎兒NT值與頂臀長(zhǎng)度關(guān)系散點(diǎn)圖

圖2 曲線下ROC曲線區(qū)域

2.3 異常胎兒的NT值分布和妊娠結(jié)局

16 078例中，頸項(xiàng)透明層厚度≥2.4 mm 67 例，其中染色體異常5例，占7.46%（5/67）；結(jié)構(gòu)異常45例，占67.16%（45/67）；染色體及結(jié)構(gòu)正常17例，占25.37%（17/67）。頸項(xiàng)透明層厚度＜2.4 mm 16 011例，其中染色體異常61例，占0.38%（61/16 011）；結(jié)構(gòu)異常2例，占0.01%（2/16 011）；染色體及結(jié)構(gòu)正常15 948例，占99.61%（15 948/16 011）。見(jiàn)表1和圖3、4。

表1 各類異常胎兒的NT值分布情況和妊娠結(jié)局 （±s）

表1 各類異常胎兒的NT值分布情況和妊娠結(jié)局 （±s）

例數(shù)孕婦年齡/歲頂臀長(zhǎng)/cmNT值/mm結(jié)局2330.40±1.545.10±0.4110.00±0.28淋巴水囊腫427.30±0.985.10±0.37 2.30±0.43無(wú)腦兒429.10±0.946.30±0.52 2.60±0.68體蒂異常綜合征527.90±1.134.20±0.57 2.80±0.38臍膨出630.20±1.217.50±0.37 4.10±0.74露腦畸形331.70±0.645.70±0.49 5.20±0.43腹裂230.60±0.535.30±0.61 4.70±0.34連體雙胎4931.70±1.345.30±0.85 1.30±0.8221-三體綜合征1532.40±1.217.40±0.35 1.70±0.7818-三體綜合征230.80±0.784.50±0.42 2.10±0.1913-三體綜合征

圖3 NT增厚圖（NT=3.15 mm，臍膨出）

圖4 NT增厚圖（NT=2.48 mm，18-三體綜合征）

2.4 正常胎兒NT厚度與孕周的關(guān)系

15 965例正常胎兒按孕周分成3組：11～11+6孕周組3 822例，頸項(xiàng)透明層厚度（1.39±0.28） mm，第95百分位數(shù)為1.95 mm；12～12+6孕周組8 379 例，頸項(xiàng)透明層厚度（1.60±0.34）mm，第95分位數(shù)為2.24 mm；13～13+6孕周3 764例，頸項(xiàng)透明層厚度（1.81±0.32）mm，第95數(shù)為2.45 mm；3組組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F =4.30，P =0.003）；兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。按孕婦年齡段分成4組：＜25歲組3 129例，頸項(xiàng)透明層厚度（1.52±0.67） mm；25～29歲組8 029例，頸項(xiàng)透明層厚度（1.59±0.36） mm；30～34歲組2 640例，頸項(xiàng)透明層厚度（1.59±0.27）mm；≤35歲組2 167例，頸項(xiàng)透明層厚度（1.58±0.40）mm；4組組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F =0.025，P =0.995）。見(jiàn)圖5、6。

圖5 正常胎兒NT值分布情況

圖6 臍帶繞頸圖

3 討論

正常胚胎發(fā)育過(guò)程中，在孕10～14周左右時(shí)胎兒的頸部淋巴管與頸靜脈竇相互連通，在其相通之前，有少量的淋巴液積聚在胎兒頸部，出現(xiàn)短暫的回流障礙，形成暫時(shí)性的頸部透明帶，這是對(duì)胎兒一過(guò)性的過(guò)度灌注的保護(hù)性表現(xiàn)，在孕14周以后，胎兒淋巴系統(tǒng)迅速發(fā)育，將積聚在頸部后的淋巴液引流至頸內(nèi)靜脈，頸項(xiàng)透明層也隨之逐漸消退。

3.1 不同孕周和孕婦年齡對(duì)NT值的影響

目前，普遍認(rèn)為胎兒NT正常值范圍隨孕周（頂臀長(zhǎng)）的增大而增厚。本研究中，11～13+6孕周的胎兒的NT厚度隨孕周（頂臀長(zhǎng)）的增大而增厚（P ＜0.01），與既往報(bào)道相符[9]。而不同年齡段孕婦所懷11～13+6周胎兒的NT厚度比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P =0.995），表明NT厚度與孕婦年齡無(wú)相關(guān)性，提示在測(cè)定NT值過(guò)程中，孕婦年齡增長(zhǎng)并不會(huì)成為假陽(yáng)性率升高的一個(gè)影響因素。

3.2 NT臨界值的界定

到目前為止，國(guó)際上還沒(méi)有統(tǒng)一的NT正常標(biāo)準(zhǔn)值，多數(shù)學(xué)者建議將NT臨界值定為3.0 mm[10]。本研究對(duì)16 078例胎兒的NT值作受試者工作曲線（ROC），計(jì)算出曲線下面積（AUC）為0.89，計(jì)算約登指數(shù)，得出最佳診斷值為2.4 mm，當(dāng)NT值為2.4 mm時(shí)，其靈敏度為97.4%，特異度為77.8%，較為平衡。所以，本研究以NT值為2.4 mm作為臨界值，即當(dāng)NT≥2.4 mm時(shí)視為增厚。以此為標(biāo)準(zhǔn)，本組16 078例胎兒中，NT≥2.4 mm 67例，其中染色體異常5例、結(jié)構(gòu)發(fā)育異常45例，胎兒畸形的發(fā)生率占NT≥2.4 mm的胎兒總數(shù)的74.63%（50/67），遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于NT＜2.4 mm胎兒畸形的發(fā)生率0.39%（63/16 011），進(jìn)一步印證了該NT臨界值對(duì)本地區(qū)胎兒畸形篩查的可靠性。

3.3 NT測(cè)量的臨床意義

NT厚度與染色體異常密切相關(guān)，NT異常者有10%合并染色體異常，主要表現(xiàn)為染色體非整倍體，以21-三體發(fā)病率最高，其次為18-三體、X單體、13-三體及三倍體等。染色體異常早期診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是行羊水穿刺染色體核型分析，為帶有侵入性的微創(chuàng)檢查，有一定的機(jī)率造成胎死宮中、胎膜早破、出血、宮內(nèi)感染及流產(chǎn)等情況[11]。本研究對(duì)具有高危因素者行染色體檢查，使產(chǎn)前診斷的介入性檢查更有針對(duì)性，共檢出66 例染色體核型異常，其中NT≥2.4 mm 5例，其發(fā)生率占NT≥2.4 mm的胎兒總數(shù)的7.46%（5/67），明顯高于NT＜2.4 mm染色體異常的發(fā)生率0.38%（61/16 011）?？梢?jiàn)NT檢查結(jié)合染色體核型檢查，有助于盡早發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常，能更早決定妊娠進(jìn)程，對(duì)于優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義。有研究認(rèn)為，胎死宮內(nèi)的增加與NT增厚也有關(guān)聯(lián)，流產(chǎn)和圍產(chǎn)期死亡發(fā)生率隨著NT增厚增加[12]。另有研究也表明，NT增厚越顯著，胎兒畸形的機(jī)會(huì)越高[7]。本研究中，共檢出結(jié)構(gòu)發(fā)育異常胎兒47例，其中NT≥2.4 mm 45例，其發(fā)生率占NT≥2.4 mm的胎兒總數(shù)的67.16%（45/67），遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于NT＜2.4 mm結(jié)構(gòu)發(fā)育異常的發(fā)生率0.01%（2/16 011）。表明NT增厚能夠有效提示胎兒畸形的存在可能。這些結(jié)構(gòu)異常者均在確診后終止妊娠，避免了中晚期孕檢后再選擇引產(chǎn)，從而減輕孕婦的精神痛苦和生理創(chuàng)傷。大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，一旦排除染色體異常，NT值增厚的胎兒當(dāng)中發(fā)育成健康新生兒的例數(shù)不少[9,11,13-14]。本研究中有17例胎兒NT厚度增厚，經(jīng)羊水穿刺后證實(shí)染色體核型正常，孕中期行詳細(xì)的胎兒超聲心動(dòng)檢查及系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)篩查，隨訪至產(chǎn)后新生兒未見(jiàn)明顯異常。因此，臨床中發(fā)現(xiàn)胎兒NT值增厚時(shí)，需要及時(shí)與孕婦及家屬進(jìn)行客觀恰當(dāng)?shù)臏贤?、交流，客觀地對(duì)孕婦及其家屬闡明NT值增厚的原因、過(guò)程及結(jié)局，既要讓孕婦認(rèn)識(shí)到發(fā)生胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行及時(shí)的產(chǎn)前診斷，同時(shí)也要讓孕婦認(rèn)識(shí)到大多數(shù)情況下仍是健康的胎兒，避免盲目引產(chǎn)和過(guò)大的精神負(fù)擔(dān)。

綜上，11～13+6孕周胎兒頸項(xiàng)透明層厚度隨孕周（頂臀長(zhǎng)）的增大而增厚、與孕婦年齡無(wú)相關(guān)性；胎兒頸項(xiàng)透明層≥2.4 mm，其染色體或結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率大大增加。