樓曉霞 唐凱* 沈麗麗 胡潔云 鄔思繁 王彩平

作者單位：314000 浙江省嘉興市第三醫(yī)院

近年來，隨著用藥種類和不合理用藥日益增多，藥物性肝損（DILI）發(fā)病率不斷增高，且現(xiàn)有的DILI臨床監(jiān)測體系中存在較多不足，致其住院患者數(shù)和病死數(shù)有逐年增加趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，DILI已上升至全球死亡原因的第5位［1-2］。有報(bào)道，DILI占所有藥物不良反應(yīng)的9%，占成人肝炎的10%～40%，占暴發(fā)性肝衰竭的20%～50%［3］。由于老年人基礎(chǔ)疾病多，用藥較多，肝功能衰退，DILI在老年人中普遍發(fā)生［4］。因此，及時(shí)、有效地治療對改善老年藥物性肝損的預(yù)后和提高老年患者的生活質(zhì)量具有重要意義。作者分別應(yīng)用熊去氧膽酸（UDCA）和還原型谷胱甘肽治療老年DILI患者，觀察并分析其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年2月至2017年10月本院老年病區(qū)收治59例的DILI患者，男35例，女24例；年齡60～84歲，平均（72.45±14.41）歲。均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會消化病分會肝膽疾病學(xué)組提出的DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期，潛伏期一般為5～90d；（2）有停藥后異常肝臟指標(biāo)恢復(fù)的臨床過程；（3）排除其他病因或疾病所（肝硬化、肝炎等）導(dǎo)致的肝功能損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合DILI的常見潛伏期，診斷有肝炎、肝硬化者。

1.2 給藥方法 將患者隨機(jī)抽樣分成觀察組和對照組，觀察組31例（男20例，女11例），對照組28例（男15例，女13例）；兩組患者性別、年齡等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均停用導(dǎo)致或者有可能引起DILI的藥物。觀察組給予熊去氧膽酸軟膠囊0.1g（梧露灑，韓國大雄制藥株氏會社，批號590537）口服，2次/d，聯(lián)合還原型谷胱甘肽2.4g（綠汀諾，山東綠葉制藥有限公司）加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/d。對照組給予還原型谷胱甘肽2.4g（用量、用法與觀察組同）。兩組均治療14d。

1.3 檢測 通過血清肝炎系列檢測及腹部肝臟彩超檢查，排除肝炎性及肝硬化導(dǎo)致肝損。采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（上海科華生物工程股份有限公司）。采用酶法檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），分別在用藥前、用藥后1周、用藥后2周進(jìn)行檢測。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療結(jié)束后臨床癥狀消失或明顯改善，TBIL、ALT、AST、γ-轉(zhuǎn)酞酶（γ-GT）、總蛋白（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平降至正常范圍，白蛋白（ALB）水平升高。有效：癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降＞50%，并低于正常上限2倍以下。無效：癥狀無改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯，或者病情加重。總有效率=（顯效+有效）/ 總例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較 見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（±s）

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（±s）

注：與對照組同時(shí)間比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 TBIL（μmol/L） ALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L）觀察組（n=31）治療前 89.2±59.3 131.2±119.3 132±98.3 211.5±218.6治療后7d 66.1±54.3 83.8±114.4 68.3±103.6 173.6±217.8治療后14d 41.1±53.4 50.5±95.2 52.5±101.5 150.6±175.5治療前 91.6±54.2 128.3±88.2 118.2±97.6 209.7±189.4治療后7d 50.5±50.6 42.2±80.2* 42.2±8.2.3 108.7±190.8*治療后14d 34.0±49.1* 37.9±41.0* 36.5±42.1* 95.1±113.9*對照組（n=28）

2.2 兩組患者療效比較 觀察組顯效29例，有效1例、無效1例，總有效率為96.7%；對照組顯效12例、有效11例、無效5例，總有效率82.1%。觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 對照組無明顯不良反應(yīng)，觀察組腹瀉2例，大便為黃軟便，2～3次/d，輕者未治療，重者予以蒙脫石散劑口服治療后緩解。

3 討論

老年人常因多種基礎(chǔ)疾?。ㄈ绻跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、糖尿病等）服用多種藥物而增加DILI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來，濫用保健品導(dǎo)致中老年人DILI 的報(bào)道也在逐漸增加。臨床中，還原型谷胱甘肽在單藥治療老年性DILI中 ALT、AST 水平并未完全降至正常，起效較慢，療效欠佳，因此針對老年DILI的治療方案需要快速強(qiáng)效的藥物，或可考慮聯(lián)合用藥。

還原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（-SH），具有保護(hù)細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝、解毒、排泄膽汁及清除自由基等功能，使肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性增加，能保護(hù)肝細(xì)胞膜?？梢愿纳苹熕幬镆鸬母螕p害［6-8］。而熊去氧膽酸（UDCA，3ɑ，7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸）是一種二級膽汁酸，為名貴中藥材熊膽的主要成分，正常人總膽汁中約占1%～3%?？纱偈箖?nèi)源性膽汁酸的排泄并抑制其重吸收，保護(hù)肝細(xì)胞膜，抑制肝臟膽固醇的合成，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄，并有免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞凋亡，清除自由基和抗氧化，保護(hù)細(xì)胞膜生物穩(wěn)定性，最終發(fā)揮改善患者肝功能的作用［9］。臨床研究應(yīng)用UDCA中，發(fā)現(xiàn)其有保護(hù)細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、抗癌等方面有一定療效［10］：（1）對膽汁性肝硬化發(fā)病時(shí)間有延遲作用，減少肝細(xì)胞凋亡；（2）在一定程度上改善原發(fā)性硬化性膽管炎患者的生化指標(biāo)，并不會產(chǎn)生過多負(fù)面效應(yīng)；（3）能改善患有妊娠內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的癥狀，有助安全分娩；（4）降低酒精性脂肪肝的發(fā)病幾率；（5）有效安全地治療脂肪肝，有效改善患者肝酶學(xué)異常及胰島素抵抗等情況。近年來也有報(bào)道UDCA在藥物性肝損傷中的應(yīng)用，可能有助于護(hù)肝利膽退黃，但在老年藥物性肝損中報(bào)道少見。

本資料結(jié)果顯示，采用UDCA聯(lián)合還原型谷胱甘肽較之單用還原型谷胱甘肽治療，能更有效地降低在老年DILI患者中的膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶，改善其肝功能，并且在治療過程中未見一例發(fā)生DILI誘導(dǎo)的自身免疫性抗體的產(chǎn)生，表明其在對老年DILI患者中在改善癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)方面具有顯著作用。在研究過程中，少數(shù)患者有大便次數(shù)增多，予以蒙脫石散劑口服或觀察后緩解。DILI防治的關(guān)鍵在于預(yù)防，合理用藥，有效預(yù)防和及時(shí)治療，降低病死率。通過本研究，顯示熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽針在老年DILI治療中療效明顯，不良反應(yīng)少，安全有效，值得臨床上推廣應(yīng)用。