吳曉琳 王劍 錢輝 李欣

作者單位： 312300 浙江省紹興市上虞人民醫(yī)院（吳曉琳 王劍錢輝）

315400 浙江省余姚市中醫(yī)醫(yī)院（李欣）

直腸癌是一種臨床常見消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均較高，目前臨床常采用直腸癌根治性切除術(shù)治療本病，但其術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率仍高達50%，嚴(yán)重威脅患者生命安全［1］。因此，術(shù)后輔助治療對促進直腸癌術(shù)后患者快速恢復(fù)意義重大，多以化療、放療、生物免疫治療等方式為主，雖取得一定治療效果，但毒副作用較大，患者常難以耐受。目前中西醫(yī)結(jié)合治療直腸癌是最佳的治療方案，但關(guān)于益氣活血補腸湯輔助FOLFOX4方案對直腸癌術(shù)后患者的療效以及血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素2（IL-2）和免疫功能的影響目前尚不明確，故本資料針對收治的122例患者進行探討分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年6月在紹興市上虞人民醫(yī)院診治的122例直腸癌術(shù)后患者，應(yīng)用隨機數(shù)字表法將其隨機分為兩組：對照組61例，男35例，女26例；年齡19～65歲，平均（51.32±6.29）歲。病程1～16個月，平均（6.87±1.14）個月；病理分型：低分化腺癌16例，中分化腺癌18例，高分化腺癌27例；臨床分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期21例，Ⅲ期33例。觀察組61例，男32例，女29例；年齡20～64歲，平均（50.86±6.17）歲；病程 1～15 個月，平均（6.92±1.18）個月；病理分型：低分化腺癌19例，中分化腺癌17例，高分化腺癌25例；臨床分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期19例，Ⅲ期34例。兩組一般資料相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國常見腫瘤診治規(guī)范》中有關(guān)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中關(guān)于氣滯血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，（1）氣滯證：乏力、氣短、神疲、懶言、自汗、舌淡、脈虛；（2）血瘀證：痛有定處、刺痛、拒按、皮下瘀斑、脈絡(luò)瘀血、肢體麻木、肌膚甲錯、舌質(zhì)紫暗、或伴瘀點與瘀斑、脈沉弦或澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合直腸癌西醫(yī)和中醫(yī)氣滯血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床癥狀、組織病理和影像學(xué)檢查確診者；（2）年齡18～65歲，具有手術(shù)適應(yīng)征，選擇行直腸癌根治性切除術(shù)治療者；（3）預(yù)計生存期≥7個月，Karnofsky（KPS）評分≥50分者；（4）意識清楚，能配合完成治療者；（5）均自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）已接受生物、免疫治療者；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心、肺、腦、內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）術(shù)后麻醉蘇醒不佳或生命體征不穩(wěn)定者；（5）嚴(yán)重過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者；（6）復(fù)發(fā)或發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者；（7）精神疾病者；（8）合并急性腸梗阻、穿孔、消化道大出血等急癥手術(shù)者。

1.5 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，具體包括：密切監(jiān)測患者生命體征，并給予營養(yǎng)支持、止痛、預(yù)防嘔吐、抗感染等藥物。（1）對照組：應(yīng)用FOLFOX4方案治療。第1天，85mg/m2奧沙利鉑（費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司），靜脈滴注2h；第1、2天，靜脈滴注200mg/m2亞葉酸鈣（浙江海正藥業(yè)股份有限公司）2h；第1、2天，靜脈推注400mg/m25-氟尿嘧啶（浙江海正藥業(yè)股份有限公司），后持續(xù)泵注600mg/m2的5-氟尿嘧啶22h。2周為1個化療周期，持續(xù)治療12個化療周期。（2）觀察組：應(yīng)用益氣活血補腸湯輔助FOLFOX4方案治療，其中FOLFOX4方案同對照組。益氣活血補腸湯處方：三棱30g、莪術(shù)30g、黃芪30g、白花蛇舌草18g、半枝蓮18g、山藥15g、黨參15g、茯苓15g、三七12g、薏苡仁12g、白術(shù)12g、地龍9g、炙甘草6g、壁虎2條，常規(guī)煎煮，1劑/d，濾得湯汁400ml，分2次早晚服用，持續(xù)治療12個化療周期。

1.6 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。（2）血清VEGF、IL-2水平。兩組治療前后無菌抽取清晨靜脈血5ml，室溫靜置后離心處理，得到血清樣本，低溫保存待檢，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清VEGF、IL-2水平。（3）免疫功能。應(yīng)用BD FACSCalibur流式細胞儀檢測兩組治療前后免疫功能，包括CD3+、CD4+、CD8+以及NK細胞比例，同時計算出CD4+/CD8+比值。（4）毒副作用。統(tǒng)計兩組治療期間毒副作用發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、肢端麻木、白細胞減少、血小板減少和肝功能異常，計算毒副作用發(fā)生率。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)實體瘤通用標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［5］評定兩組治療后臨床療效。完全緩解（CR）：瘤體徹底消失，持續(xù)時間＞4周，同時未出現(xiàn)新的病灶；部分緩解（PR）：瘤體減小≥50%，持續(xù)時間＞4周，同時未出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定（SD）：瘤體增加≤25%或減?。?0%，同時未出現(xiàn)新的病灶；進展（PD）：瘤體增加＞25%，或是出現(xiàn)新的腫瘤灶。將CR+PR之和計為總有效率（RR）。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料行χ2檢驗；計量資料采用（±s）表示，組內(nèi)或組間比較行t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效比較 見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后血清VEGF、IL-2水平比較 見表2。

表2 兩組治療前后血清VEGF、IL-2水平比較［pg/ml，（x±s）］

2.3 兩組治療前后免疫功能比較 見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能比較（s）

表3 兩組治療前后免疫功能比較（s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

觀察項目 時間 觀察組（n=61） 對照組（n=61）CD3+（%） 治療前 55.97±8.69 56.21±8.73治療后 63.28±9.40*# 52.66±8.14*CD4+（%） 治療前 44.98±6.62 44.23±6.36治療后 48.46±7.05*# 40.17±5.78*CD8+（%） 治療前 25.47±4.31 25.16±4.22治療后 23.63±3.87*# 28.59±5.10*CD4+/CD8+ 治療前 1.57±0.23 1.52±0.21治療后 1.76±0.28*# 1.38±0.19*NK細胞（%） 治療前 16.65±3.08 17.04±3.12治療后 19.82±3.46*# 15.63±2.75*

2.4 兩組治療期間毒副作用比較 見表4。

表4 兩組治療期間毒副作用比較［n（%）］

3 討論

FOLFOX4方案作為結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療最常用的一線方案，其主要能通過抑制腫瘤細胞DNA合成、阻斷腫瘤細胞DNA復(fù)制等發(fā)揮抗腫瘤作用，有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，但同時易產(chǎn)生消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和肝腎功能異常等毒副作用，治療效果明顯受限。

直腸癌歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“腸溜”、“腸蕈”、“積聚”等范疇，《證治匯補》中所述：“積之始生，因起居不時，憂患過度，飲食失節(jié)，脾胃虧損，邪正相搏，結(jié)于腹中，或因內(nèi)傷外感氣郁而致”，指出內(nèi)外多種致病因素均能引起本病發(fā)生［5］。現(xiàn)代中醫(yī)認為，直腸癌術(shù)后患者多處于氣血虧虛狀態(tài)，化療藥物屬于熱毒攻伐，使患者熱毒內(nèi)蘊、瘀毒互結(jié)加重，導(dǎo)致脾腎運化失調(diào)，出現(xiàn)氣血生化乏源，血運失暢，瘀血內(nèi)阻，引發(fā)營衛(wèi)不固、精血虧虛等臨床表現(xiàn)。本病病性本虛標(biāo)實，關(guān)鍵病機在于氣虛血瘀，故在臨床治療中應(yīng)以扶正益氣、活血化瘀為主要治療原則。本研究所用益氣活血補腸湯方中三棱、莪術(shù)破血行氣、消積止痛；黃芪托毒、益氣固表；白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒利濕；山藥補脾養(yǎng)胃、補腎澀精；黨參補中益氣、健脾生津；茯苓、白術(shù)健脾利水滲濕；三七消腫定痛、散瘀止血；薏苡仁解毒散結(jié)、健脾利水；地龍清熱利尿、通經(jīng)活絡(luò)；炙甘草補脾和胃、益氣復(fù)脈；壁虎活絡(luò)散結(jié)；諸藥合用，能起到益氣健脾、扶正減毒、活血化瘀的作用。相關(guān)藥理研究表明，黃芪中含有黃酮、苷類等成分，不僅能明顯調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫，促進機體恢復(fù)正常免疫功能，還能加快骨髓細胞蛋白質(zhì)和脫氧核糖核酸合成，促進有核細胞分裂，提高血細胞數(shù)，有效減輕化療導(dǎo)致的白細胞減少；黨參主要活性成分是黨參多糖、黨參苷等，能起到反突變、遏制腫瘤發(fā)展、提高機體免疫功能、增加白細胞水平、調(diào)節(jié)造血功能、化療增效、興奮呼吸中樞、調(diào)節(jié)胃腸運動等作用；白術(shù)中所含揮發(fā)油、白術(shù)多糖、白術(shù)內(nèi)酯、氨基酸等化學(xué)成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎抑菌、促進胃腸蠕動、抗?jié)?、調(diào)節(jié)細胞免疫、抗凝血等功效；炙甘草中多含有黃酮和三萜類等化合物，能發(fā)揮腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，調(diào)節(jié)免疫、增強機體免疫力、抗炎、保肝、抗病毒、抗癌、抑制血小板聚集、促進胰液分泌、鎮(zhèn)痛抗驚。

本資料結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床治療總有效率顯著高于對照組；觀察組血清VEGF水平顯著低于對照組、血清IL-2水平顯著高于對照組；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK細胞水平均顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組；觀察組治療期間惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少和肝功能異常毒副作用發(fā)生率均顯著低于對照組。提示對于直腸癌術(shù)后患者給予益氣活血補腸湯輔助FOLFOX4方案治療，能明顯提高臨床治療總有效率，同時通過中醫(yī)扶正與祛邪相結(jié)合，再配合西醫(yī)手術(shù)化療能夠有效增加血清IL-2、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK細胞水平，降低血清VEGF、CD8+水平，減小惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少和肝功能異常毒副作用發(fā)生率。