沈文婧 高威 岳靜 馬永春

作者單位：323000 浙江省麗水市第二人民醫(yī)院（沈文婧 高威岳靜）

精神分裂癥（SZ）是臨床上最常見(jiàn)的嚴(yán)重精神疾患之一［1］。該病好發(fā)于16～35歲青壯年。精神分裂癥的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多不清楚，臨床診斷也主要根據(jù)臨床現(xiàn)象學(xué)確定，缺乏客觀指標(biāo)［2］，不利于其診治。磁共振多體素波譜（1H-MRS）技術(shù)是一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段，能利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移檢測(cè)大腦神經(jīng)生化信息，也能觀察大腦功能和結(jié)構(gòu)，有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)精神分裂癥。蘇允愛(ài)等［3］研究認(rèn)為，性別是精神分裂癥腦部研究的影響因素之一，與女性患者相比，男性患者更容易出現(xiàn)大腦形態(tài)學(xué)上的改變，故此次選擇男性這一單一性別作為研究對(duì)象。主要探討男性首發(fā)精神分裂癥患者前額葉、海馬超高場(chǎng)1H-MRS成像變化特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年10月至2017年10月麗水市第二人民醫(yī)院精神科治療的男性首發(fā)精神分裂癥患者39例作為觀察組，平均年齡（26.75±5.47）歲。平均受教育年限（11.47±3.11）年，平均口腔溫度（36.95±0.18）℃。另選取本院同時(shí)期基礎(chǔ)資料與觀察組匹配的男性健康體檢者作為對(duì)照組，平均年齡（26.16±5.32）歲。平均受教育年限（11.15±2.93）年，平均口腔溫度（37.01±0.15）℃。兩組年齡、受教育年限、口腔溫度一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，并獲得受試者知情同意。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) （1）觀察組：納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為男性，臨床癥狀及體征符合2014年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所 （NICE）的《NICE178 成人精神病和精神分裂癥治療與管理指南》關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）［5］評(píng)分≥60分；②首次發(fā)病，未接受過(guò)抗精神病藥物或其他治療，病程≤2年；③年齡20～45歲，受教育年限9～16年；④右利手；⑤患者本人及家屬簽訂知情同意書(shū)，獲得醫(yī)學(xué)倫理會(huì)通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有顱腦外傷史的患者；②合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等其他軀體疾病的患者；③精神發(fā)育遲緩或其他精神障礙的患者；④酒精依賴或藥物成癮患者；⑤腦部結(jié)構(gòu)異常的患者；⑥伴有MRI檢查禁忌癥的患者。（2）對(duì)照組：納入標(biāo)準(zhǔn)：①男性健康體檢者；②年齡20～45歲；③受教育年限9～16年；④右利手；⑤簽訂知情同意書(shū)，自愿參與并積極配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神疾病家族史者；②有顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)及精神障礙病史者；③體檢存在異常者；④酒精依賴或藥物成癮者；⑤有精神活性物質(zhì)使用史者；⑥MRI檢查禁忌者。

1.3 波譜數(shù)據(jù)的采集和處理 此檢查由有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)師于每日下午4：30～6：00進(jìn)行，檢查前與受試者溝通，向其詳細(xì)講述整個(gè)過(guò)程、檢查目的、安全性以及注意事項(xiàng)，消除受試者顧慮，防止情緒緊張，同時(shí)確保受試者未攜帶磁性金屬物。所有檢查由VERIO型3.0T超高場(chǎng)磁共振成像系統(tǒng)（德國(guó)西門(mén)子公司）完成，使用之前進(jìn)行數(shù)字穩(wěn)定性測(cè)試，受試者頭部固定于舒適位置，通過(guò)8通道頭線圈發(fā)射射頻及接受信號(hào)，首先采用快速自旋回波T1加權(quán)序列（SE T1WI）和梯度回波T2加權(quán)序列（GRET2WI）行常規(guī)掃描全腦，用三維擾相梯度回波序列（3D-SPGR）純軸位進(jìn)行掃描，利用空間定位技術(shù)根據(jù)神經(jīng)解剖圖譜的定義和描述確定前額葉及海馬的感興趣區(qū)。前額葉感興趣區(qū)定位于白質(zhì)區(qū)，并避開(kāi)腦溝、腦脊液等結(jié)構(gòu)，雙側(cè)感興趣區(qū)部位對(duì)稱容量相同；海馬感興趣區(qū)以海馬頭部為中心，包括整個(gè)頭、體、尾，并避開(kāi)顱底結(jié)構(gòu)。波譜成像檢查：采用單體素多次采集1H-MRS數(shù)據(jù)，體素體積0.47mm×0.47mm×1mm，重復(fù)時(shí)間（TR）為1500ms，回波時(shí)間（TE）為35ms，翻轉(zhuǎn)角12°，層厚1mm，單次激發(fā)，視野（FOV）24cm×24cm，矩陣（MS）256×256，平均次數(shù)（NA）為128次，掃描時(shí)間為3min 48s。勻場(chǎng)、水抑制和調(diào)諧由儀器自動(dòng)完成，抑水率＞97%，保證信號(hào)清晰度和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確；信號(hào)采集結(jié)束后，采用系統(tǒng)隨機(jī)軟件進(jìn)行處理，將信號(hào)轉(zhuǎn)換為波譜圖及數(shù)據(jù)，以測(cè)定代謝物N-乙酰天門(mén)冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（CHO）和肌酸復(fù)合物（Cr）的水平，并計(jì)算NAA/Cr、Cho/Cr比值。

1.4 功能檢查 1H-MRS檢查結(jié)束后，采用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）［6］評(píng)價(jià)受試者的執(zhí)行功能，評(píng)估指標(biāo)包括分類數(shù)（CC）、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)（RE）、持續(xù)性應(yīng)答數(shù)（RP）、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)（RPE）以及概念化水平百分?jǐn)?shù)（RFP）。其中CC、RFP得分越高，提示執(zhí)行功能越強(qiáng)；RE、RP及RPE得分越高，則提示執(zhí)行功能越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包。符合正態(tài)性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，予以χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用pearson法進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組前額葉1H-MRS檢測(cè)結(jié)果比較 見(jiàn)表1。

2.2 兩組海馬1H-MRS檢測(cè)結(jié)果比較 見(jiàn)表2。

2.3 兩組WCST指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組WCST指標(biāo)比較［分，（±s）］

表3 兩組WCST指標(biāo)比較［分，（±s）］

組別 n CC RE RP值 RPE RFP對(duì)照組 39 4.62±0.65 29.48±4.2118.84±2.6113.79±1.3767.71±9.67觀察組 39 1.29±0.18 63.45±8.2745.58±6.2444.28±6.3220.12±2.48 t值 30.833 22.860 24.689 29.444 29.771 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表1 兩組前額葉1H-MRS檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

表1 兩組前額葉1H-MRS檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

組別 n NAA（ppm） CHO（ppm） Cr（ppm） NAA/Cr CHO/Cr左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè)觀察組 39 4.94±0.68 6.61±0.94 4.25±0.59 4.38±0.62 3.41±0.38 3.77±0.53 1.45±0.15 1.76±0.25 1.21±0.13 1.17±0.16*對(duì)照組 39 7.01±0.93 6.98±0.99 3.99±0.65 4.15±0.59 3.54±0.47 2.66±0.38 1.98±0.26 2.62±0.36 1.16±0.14 1.56±0.22 t值 11.221 1.693 1.850 1.678 1.343 10.629 11.026 12.254 1.634 8.953 P值 0.000 0.107 0.080 0.110 0.195 0.000 0.000 0.000 0.119 0.000

表2 兩組海馬1H-MRS檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

表2 兩組海馬1H-MRS檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

組別 n NAA（ppm） CHO（ppm） Cr（ppm） NAA/Cr CHO/Cr左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè)觀察組 39 5.67±0.81 5.46±0.78 5.33±0.76 5.29±0.75 3.97±0.54 3.86±0.55 1.42±0.15* 1.46±0.20 1.34±0.19 1.40±0.17對(duì)照組 39 6.03±0.85 5.28±0.75 5.02±0.71 5.15±0.73 4.02±0.56 3.74±0.52 1.53±0.21 1.41±0.18 1.27±0.17 1.38±0.12 t值 1.915 1.039 1.861 0.835 0.401 0.990 2.662 1.160 1.715 0.600 P值 0.070 0.312 0.078 0.414 0.693 0.335 0.015 0.260 0.103 0.555

2.4 1H-MRS結(jié)果與WCST指標(biāo)的關(guān)系 觀察組患者左側(cè)前額葉NAA/Cr比值與WCST指標(biāo)CC呈正相關(guān)性（r=0.615，P＜0.05），左側(cè)前額葉 NAA/Cr比值與RFP呈正相關(guān)性（r=0.593，P＜0.05）。左側(cè)前額葉NAA/Cr比值與WCST指標(biāo)RE呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.557，P＜0.05），左側(cè)前額葉NAA/Cr比值與RPE呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.601，P＜0.05）。右側(cè)前額葉及海馬的NAA/Cr比值與WCST指標(biāo)均無(wú)明顯相關(guān)性（r=0.132，P＞0.05；r=0.127，P＞0.05）。對(duì)照組雙側(cè)前額葉及海馬的NAA/Cr比值與WCST指標(biāo)均無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

隨著近年來(lái)神經(jīng)功能影像學(xué)的發(fā)展，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)（PET）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）、磁共振波譜分析技術(shù)（MRS）等檢查技術(shù)越來(lái)越多的應(yīng)用于精神分裂癥的研究。但是，PET、SPECT檢查過(guò)程中均有放射性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，而且價(jià)格昂貴，重復(fù)性差，因此臨床應(yīng)用受到限制，而MRS具有非侵入性優(yōu)點(diǎn)，且能夠直接觀測(cè)大腦結(jié)構(gòu)及生化代謝產(chǎn)物變化，可更廣泛應(yīng)用于臨床，1H-MRS是其中最常見(jiàn)的一種。本資料中即采用超高場(chǎng)磁共振儀通過(guò)1H-MRS技術(shù)測(cè)定男性首發(fā)精神分裂癥患者前額葉及海馬內(nèi)NAA、CHOJ及Cr含量，以觀察患者腦功能變化特點(diǎn)，為深入了解精神分裂癥提供依據(jù)。

NAA屬于相對(duì)不活潑的氨基酸，主要存在于神經(jīng)元和軸突內(nèi)，在腦內(nèi)含量較多，目前普遍認(rèn)為其參與髓鞘脂類合成、轉(zhuǎn)化、能量代謝、神經(jīng)傳遞等過(guò)程，可以隨神經(jīng)元減少而濃度降低，是特異性的存活神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)志。有研究認(rèn)為，NAA水平下降與神經(jīng)元變性損傷關(guān)系密切［7］。Schwerk等［8］研究則認(rèn)為，精神分裂癥患者前額葉、丘腦等部位的NAA含量早期即降低，相應(yīng)部位存在神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能損害。CHO信號(hào)來(lái)源復(fù)雜，大部分與細(xì)胞膜磷脂代謝有關(guān)，參與細(xì)胞膜構(gòu)成并分布于細(xì)胞膜上，其含量可以反映細(xì)胞膜合成、降解狀態(tài)，此外，CHO還能轉(zhuǎn)化為乙酰膽堿，作為神經(jīng)遞質(zhì)影響記憶、認(rèn)知以及精神狀態(tài)，CHO濃度升高，表明細(xì)胞膜代謝出現(xiàn)紊亂。Cr是神經(jīng)中樞的能量代謝產(chǎn)物，可以反映細(xì)胞能量水平，在全腦均衡分布。在同一機(jī)體腦內(nèi)，不管其他代謝條件如何變化，Cr均處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，常作為波譜研究對(duì)照的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)和參照物。Cr水平變化與神經(jīng)元能量代謝狀態(tài)變化有關(guān)。本資料結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組左側(cè)前額葉NAA水平及NAA/Cr比值較低，右側(cè)前額葉Cr水平較高，NAA/Cr、CHO/Cr比值較低，左側(cè)海馬NAA/Cr比值較低（P＜0.05），表明男性首發(fā)精神分裂癥患者的雙側(cè)前額葉和左側(cè)海馬存在神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能改變，而右側(cè)前額葉還可能伴有細(xì)胞膜代謝和神經(jīng)元能量代謝紊亂。

另外，作者還通過(guò)WCST量表觀察了患者執(zhí)行功能，以及執(zhí)行功能與1H-MRS的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組WCST指標(biāo)CC、RFP較低，RE、RP及RPE較高（P＜0.05），WCST是評(píng)估額葉執(zhí)行功能的常用檢查，其中，CC反映受試者對(duì)于分類到不同類別的概念的掌握程度，RFP反映概念形成的洞察力，這兩個(gè)指標(biāo)得分越高，提示執(zhí)行功能越強(qiáng)；RE及RP反映受試者的認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力，RPE反映概念形成、校正的利用及概念的可塑性方面的異常，這三個(gè)指標(biāo)得分越高，提示執(zhí)行功能受損越嚴(yán)重［13］。本資料結(jié)果表明，精神分離癥患者執(zhí)行功能明顯低于健康人。觀察組患者左側(cè)前額葉NAA/Cr比值與WCST指標(biāo)CC、RFP呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.615，P＜0.05；r=0.593，P＜0.05），左側(cè)前額葉NAA/Cr比值與WCST指標(biāo)RE、RPE呈 負(fù) 相 關(guān) 關(guān) 系（r=-0.557，P＜0.05；r=-0.601，P＜0.05），表明神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能改變可能是導(dǎo)致患者執(zhí)行功能下降的原因。

綜上所述，男性首發(fā)精神分裂癥患者存在雙側(cè)前額葉及左側(cè)海馬NAA代謝異常，右側(cè)前額葉Cr代謝異常，提示精神分裂癥發(fā)病早期可能存在神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整性和功能損傷，為精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的研究提供依據(jù)。但是，本資料也存在病例數(shù)較少、雖排除性別因素混雜但無(wú)法代表患者總體等不足之處，需要在下一步研究中完善。