楊 超，舒 童，何蓮子，陳 婷，谷成嬌，龍 立，周 斌

(貴州健康職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)系，貴州 銅仁 554300)

吳茱萸是一種用于治療高血壓、心絞痛等的傳統(tǒng)中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。吳茱萸次堿(結(jié)構(gòu)式如圖1所示)作為傳統(tǒng)中藥吳茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss) Beth)的主要有效化學(xué)成分，臨床應(yīng)用較為廣泛。研究表明吳茱萸次堿具有抗高血壓、抗癌、抗炎、抗血栓形成等生物活性，在1915年，Asahina和Kashiwaki首次從蕓香科吳茱萸中分離得到了化學(xué)單體吳茱萸次堿，自此以后，關(guān)于吳茱萸次堿的分離、合成、生物活性、代謝及其毒理學(xué)研究受到了大量學(xué)者的青睞。但由于從植物中提取出來的單體化合物的種類和數(shù)量很少，難以進(jìn)行深入研究，因此國內(nèi)外不少研究學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了化學(xué)合成研究。現(xiàn)將近十年來關(guān)于吳茱萸次堿的全合成研究做一綜述。

圖1 吳茱萸次堿結(jié)構(gòu)式

1 以色胺為起始原料

2011年，Tseng M C等人[9]報(bào)道了一條簡易合成吳茱萸次堿的線路(圖2)，首先，他們是通過已有文獻(xiàn)報(bào)道的方法合成得到中間體化合物2，再以ionic liquid 1為溶劑的反應(yīng)中構(gòu)建了吳茱萸次堿C、D環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物1和3。

圖2 簡易合成吳茱萸次堿的路線

2014年，Rao K R等人[10]報(bào)道了合成3-取代喹唑啉-4(3H)酮的簡易方法，并將其應(yīng)用于吳茱萸次堿的合成。首先以色胺4和酸酐5作為起始原料，與乙醛酸反應(yīng)得到中間體6，中間體6在TFAA和KOH條件下環(huán)合構(gòu)建吳茱萸次堿C環(huán)，得到化合物7，化合物7再用H2O2處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1(反應(yīng)式如圖3)。

圖3 合成3-取代喹唑啉-4(3H)酮進(jìn)一步合成吳茱萸次堿

2015年，梁麗娜等人[11]報(bào)道了以色胺和鄰氟苯甲酸為原料合成吳茱萸次堿的方法(圖4)。具體過程為鄰氟苯甲酸先與EDCI和HOBt反應(yīng)半小時(shí)，再加入三乙胺和色胺室溫反應(yīng)過夜得到化合物9；然后以化合物9為底物，讓其在三乙胺的作用下與次氯酸叔丁酯于-78℃反應(yīng)得到中間體，緊接著在酸性條件下與TMSCN反應(yīng)，即可得到化合物10；最后，再以DMA作為溶劑，加入3當(dāng)量的DBU，于150℃下反應(yīng)便可得到目標(biāo)產(chǎn)物1，其產(chǎn)率達(dá)到93%。

圖4 以色胺和鄰氟苯甲酸為原料合成吳茱萸次堿

2017年，Clemenceau A等人[12]報(bào)道了以色胺和鄰氰基苯甲酸甲酯為原料，在硝酸銀催化下縮合得到喹唑啉酮12，12經(jīng)TFAA催化環(huán)合得到13，13在堿性條件下脫氫得到吳茱萸次堿1，其產(chǎn)率為53%，反應(yīng)式如圖5所示。

圖5 以色胺和鄰氰基苯甲酸甲酯為原料合成吳茱萸次堿

2017年，Wen L R等人[13]在前人的研究基礎(chǔ)上，報(bào)道了吳茱萸次堿新的合成方法(圖6)，同樣選擇以色胺為起始原料，在相應(yīng)條件下得到中間體化合物14，14在MeOTf存在下形成化合物15，15再與鄰氨基苯甲酸反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1。

圖6 吳茱萸次堿新的合成方法

2 以3,4-二氫-β-咔啉為起始原料

2008年，Lee,S.H.等人報(bào)道了曾有人以3,4-二氫-β-咔啉16為起始原料合成吳茱萸次堿的方法(Lee,S.H.et al,2008)，3,4-二氫-β-咔啉16與化合物17反應(yīng)直接生成吳茱萸次堿，產(chǎn)率為85%(圖7)。

圖7 以3,4-二氫-β-咔啉16為起始原料合成吳茱萸次堿

2008年，Zhang Chen等人[14]通過兩步反應(yīng)合成了吳茱萸次堿(圖8)，他們以鄰氨基苯甲醛18和化合物19為原料，經(jīng)過一步反應(yīng)得到20，產(chǎn)率為66%，在高錳酸鉀的作用下20與丙酮反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1，產(chǎn)率為61%。

圖8 兩步反應(yīng)合成了吳茱萸次堿

2011年，F(xiàn)rederic Pin等人[15]研究了拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Luotonin-A的全合成，他們以3,4-二氫-β-咔啉為原料首先合成了吳茱萸次堿，然后再經(jīng)Witkope Winterfeldt氧化轉(zhuǎn)化為Luotonin-A。其關(guān)于合成吳茱萸次堿的方面見圖9，以3,4-二氫-β-咔啉16為起始原料，分別與化合物21和22反應(yīng)，然后在氧氣、叔丁醇鉀的作用下脫去保護(hù)基即可得到1。

圖9 以3,4-二氫-β-咔啉為原料首先合成吳茱萸次堿

2011年，Kamal A等人[16]在吳茱萸次堿及其類似物的合成研究中，報(bào)道了合成吳茱萸次堿的新方法(圖10)。首先以3,4-二氫-β-咔啉28與鄰疊氮苯甲酸27反應(yīng)得到中間體29，29經(jīng)高錳酸鉀氧化得到化合物30，30經(jīng)兩步反應(yīng)便可得到目標(biāo)產(chǎn)物1，總產(chǎn)率為62%。

圖10 以3,4-二氫-β-咔啉與鄰疊氮苯甲酸合成吳茱萸次堿

2011年，Granger B A等人[17]報(bào)道了以3,4-二氫-β-咔啉32為原料，在DIPEA條件下與鄰疊氮苯甲酰氯一步反應(yīng)可得到目標(biāo)產(chǎn)物1(圖11)，其產(chǎn)率為58%。

圖11 以3,4-二氫-β-咔啉32為原料合成吳茱萸次堿

3 以mackinazolinone或deoxyvasicinone為原料

2008年，Lee,S.H.等人[18]匯總了以Deoxyvasicinone 33為原料經(jīng)三步反應(yīng)合成吳茱萸次堿的方法(圖12)。Deoxyvasicinone 33在三氯氧磷的作用下與DMF反應(yīng)生成34，然后與苯胺在乙醇中加熱回流得到35，費(fèi)歇爾吲哚合成方法應(yīng)用于化合物35即得1。

圖12 以deoxyvasicinone為原料合成吳茱萸次堿

2012年，Jie Fang等人[19]以mackinazolinone 36為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)合成了1(圖 13)。Mackinazolinone 36與苯胺的重氮鹽反應(yīng)得到苯腙類物質(zhì)37，產(chǎn)率可達(dá)97%，37在PPA的作用下關(guān)環(huán)得1，產(chǎn)率達(dá)到94%。

圖13 以mackinazolinone 為原料合成吳茱萸次堿

4 以鄰溴苯胺或鄰氨基苯甲醛為原料

在2015年，Pan X等人[20]報(bào)道了鈀催化合成吳茱萸次堿的方法。首先是以38和39 在PdCl2(PPh3)2催化下形成中間體40，40再與鄰溴苯胺反應(yīng)得到化合物42，42經(jīng)進(jìn)一步反應(yīng)便得到目標(biāo)產(chǎn)物1(圖14)，產(chǎn)率可達(dá)到81%。

圖14 以鄰溴苯胺為原料合成吳茱萸次堿

2016年，Kwon S H等人[21]報(bào)道了以43和44為原料四步合成吳茱萸次堿的方法。首先是43的氨基與44的醛基反應(yīng)，得到希夫堿化合物45，再以45為反應(yīng)底物，經(jīng)環(huán)化/還原等三步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1(圖15)，總產(chǎn)率61%。

圖15 以鄰氨基苯甲醛為原料合成吳茱萸次堿

綜上所述，關(guān)于吳茱萸次堿的廣泛生物活性及其全合成研究一直以來都是藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來，隨著吳茱萸次堿類藥物療效的不斷肯定，其合成方法也倍受人們的重視，但是目前的方法中大多都是以色胺和鄰氨基苯甲酸及其衍生物為起始原料，上述諸合成吳茱萸次堿的方法各有利弊，但均只適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的合成，真正能夠應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中的經(jīng)濟(jì)、高效、綠色、簡單的方法還有待于進(jìn)一步探索研究。