高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是指長期高血壓病人腦部小血管硬化引起非外傷腦實(shí)質(zhì)出血，起病急、病情進(jìn)展快，致殘率和致死率高。血腫擴(kuò)大和血腫周圍水腫形成是神經(jīng)功能惡化和病情加重的主要原因，多種因素參與腦出血后的神經(jīng)損傷[1]。血清膽紅素作為血紅蛋白的分解產(chǎn)物，腦出血后顯著增加，具有神經(jīng)毒性，是導(dǎo)致腦出血后腦水腫的原因之一[2]；同時(shí)作為體內(nèi)天然的抗氧化劑，膽紅素可抑制出血后氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腦水腫[3]。本研究探討高血壓腦出血后腦水腫與血清膽紅素水平的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月在我院確診并治療的腦出血病人60例，男28例，女32例，年齡49～81(62.2±7.8)歲。既往糖尿病病史4例，入院后有效控制血糖。根據(jù)腦出血量分為少量出血組(<10 mL)、中量出血組(10～20 mL)、大量出血組(>20 mL)，各20例。同時(shí)選取健康體檢者60名，男30名，女30名，年齡50～78(60.5±6.7)歲。各組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人均符合第四次全國腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并滿足以下條件：首次發(fā)??；發(fā)病24 h內(nèi)入院，入院前未治療；有明確的高血壓病史；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)為腦出血；生命體征穩(wěn)定，未合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；病人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：非動(dòng)脈粥樣硬化性腦出血；基底節(jié)出血破入腦室、小腦、腦干出血及不能準(zhǔn)確計(jì)算出血量；合并嚴(yán)重心、肺、腎、肝疾病，貧血或凝血功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤病人等；需緊急外科手術(shù)治療或生命體征不穩(wěn)定病人；家屬放棄治療。

1.3 治療方法 所有病人入院后臥床休息，避免情緒激動(dòng)，酌情使用甘露醇、甘油果糖等脫水降顱內(nèi)壓，有效控制血壓140/90 mmHg、血糖，維持電解質(zhì)平衡、預(yù)防感染和應(yīng)激性潰瘍等對(duì)癥支持治療。

1.4 檢測(cè)方法 各組均在入院24 h內(nèi)抽取清晨空腹靜脈血檢測(cè)血清膽紅素，發(fā)病后第3天、第7天及第14天分別再次抽血測(cè)定；同時(shí)于發(fā)病第1天、第3天、第7天及第14天行頭顱CT檢查，根據(jù)多田公式計(jì)算血腫及水腫體積：血腫體積(mL)=π/2×血腫最大面積長(cm)×寬(cm)×層面數(shù)(cm)；水腫體積(mL)=π/2×水腫最大面積長(cm)×寬(cm)×層面數(shù)(cm)；為客觀表達(dá)出血后水腫變化情況，應(yīng)用水腫比表示：水腫比=(水腫體積-血腫體積)/血腫體積。

2 結(jié) 果

2.1 各組研究對(duì)象血清膽紅素水平比較(見表1)

表1 各組研究對(duì)象血清膽紅素水平比較(±s) μmol/L

與對(duì)照組比較，1)P<0.05；與同組第3天時(shí)比較，2)P<0.01

2.2 不同出血量組血清膽紅素水平比較(見表2)

表2 不同出血量組血清膽紅素水平比較(±s) μmol/L

注：各組比較，P>0.05

2.3 不同腦出血量組各階段水腫比變化比較(見表3)

表3 不同腦出血量組各階段水腫比變化比較(±s)

與同組第7天比較，1)P<0.05；與同組第14天比較，2)P<0.05

2.4 膽紅素與水腫比的相關(guān)性分析 血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素與出血后第3天水腫比呈正相關(guān)(P<0.05)，其余時(shí)間各種膽紅素與水腫比無相關(guān)性(P>0.05)。詳見表4。

表4 膽紅素與水腫比的相關(guān)性分析

3 討 論

腦出血是一種臨床常見的腦血管疾病，占急性腦血管病的20%～30%，其中高血壓腦出血占所有腦出血的70%～80%。腦出血后大量紅細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，紅細(xì)胞發(fā)生破壞時(shí)，釋放血紅蛋白，后者經(jīng)酶分解成血紅素和珠蛋白，其中血紅素在血紅素加氧酶作用下分解成膽綠素、二價(jià)鐵和一氧化碳，膽綠素在膽綠素還原酶作用下形成膽紅素。膽紅素作為脂溶性物質(zhì)，在缺氧或酸中毒等情況下，游離膽紅素迅速進(jìn)入血腦屏障，通過誘導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)發(fā)生，破壞細(xì)胞完整性及表面極性和滲透性，引起線粒體腫脹和神經(jīng)細(xì)胞凋亡[4]。另一方面，膽紅素作為重要的內(nèi)源性抗氧化劑，清除體內(nèi)氧自由基，抑制低密度脂蛋白膽固醇氧化及血管內(nèi)膜活性，保護(hù)細(xì)胞膜脂質(zhì)完整性，有學(xué)者認(rèn)為腦出血時(shí)膽紅素增加是氧化應(yīng)激作用下保護(hù)性反應(yīng)[5]。

本研究結(jié)果顯示：血清膽紅素腦出血后第1天即開始升高，第3天達(dá)到高峰，之后逐漸下降，第7天基本恢復(fù)正常，血紅蛋白一般在出血2 d后開始分解，證實(shí)出血后膽紅素升高可能不是由于血紅蛋白分解所致，而是機(jī)體在腦出血后做出一種保護(hù)性反應(yīng)。不同出血量組血清膽紅素變化發(fā)現(xiàn)：出血量與血清膽紅素(包括總膽紅素、直接膽紅素及間接膽紅素)之間無相關(guān)性，腦出血后膽紅素水平增高，但不隨出血量增加而增加，進(jìn)一步證實(shí)出血后膽紅素的升高是機(jī)體對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的體現(xiàn)。本研究結(jié)果可見：第1天、第3天、第7天，出血量增加，腦水腫程度加重，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第14天時(shí)，出血量增加，水腫程度加重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。少量和中量出血時(shí)，第7天水腫比最高，與第1天、第3天、第14天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；大量出血時(shí)，第14天水腫比最高，與第1天、第3天、第7天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與臨床上提出的腦出血后水腫一般3～7 d達(dá)到高峰，10～14 d逐漸減輕或消失相悖，可能與長期高血壓、出血量不同及甘露醇等使用有關(guān)[6-7]。

有研究將大鼠神經(jīng)元細(xì)胞置于膽紅素中，1 h后發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹明顯，大量神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[8]。Katarina等[9]向大鼠腦內(nèi)注射膽紅素后，發(fā)現(xiàn)不同劑量膽紅素引起不同程度的脫髓鞘改變，并伴有大量鈉離子聚集，均證實(shí)膽紅素可引起腦水腫。其主要機(jī)制是[10]：抑制神經(jīng)元能量的代謝；阻礙突觸間小囊泡的蛋白磷酸化；改變細(xì)胞膜上離子通道的通透性，影響離子轉(zhuǎn)運(yùn)；降低線粒體活性，干擾蛋白質(zhì)與DNA的合成。本研究結(jié)果顯示：腦出血第3天血清膽紅素最高，各種膽紅素水平與第3天水腫比呈正相關(guān)(P<0.05)。證實(shí)高濃度狀態(tài)下，膽紅素具有神經(jīng)毒性，可加重出血后水腫形成；濃度較低時(shí)，其抗氧化作用大于其毒性作用，對(duì)血腫引起缺血具有保護(hù)作用。

綜上所述，腦出血時(shí)膽紅素水平的升高與出血量無關(guān)，是機(jī)體對(duì)氧化應(yīng)激的一種反應(yīng)，具有保護(hù)作用；但高濃度膽紅素與出血后腦水腫有關(guān)。