，，

心血管自主神經(jīng)病變(CAN)是糖尿病嚴重的慢性并發(fā)癥之一，可明顯增加糖尿病病人的病死率[1]，由于評價方法、評價標準及研究人群不同，糖尿病病人CAN發(fā)病率差異較大，有研究顯示，住院糖尿病病人CAN發(fā)病率高達64%[2]。眾多評價方法中，Ewing試驗和心率變異性(HRV)是臨床上應用較廣的診斷CAN方法，也是美國糖尿病學會推薦使用的兩種方法[3]。本研究探討Ewing試驗及HRV診斷糖尿病CAN的應用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院內(nèi)分泌科糖尿病檔案管理數(shù)據(jù)庫中的2型糖尿病病人114例為研究對象，其中男36例，女78例，年齡(60.5±7.3)歲。糖尿病診斷標準參照2009年WHO糖尿病的診斷標準[4]。排除標準：糖尿病急性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)等)；腦梗死、腦出血、心肌梗死、感染、手術等所致應激狀態(tài)；經(jīng)病史、體格檢查、心電圖及實驗室檢查明確伴有心臟病、貧血、肝、腎及其他系統(tǒng)嚴重疾??；精神疾病或神經(jīng)官能癥；眼底檢查顯示眼底增殖性病變或眼底出血；近1個月內(nèi)服用β-受體阻滯劑、普羅帕酮、胺碘酮、洋地黃類等影響HRV檢測的藥物。

1.2 體格檢查及實驗室檢查 一般資料包括年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍、臀圍、腰臀比、血壓等。糖尿病神經(jīng)病變癥狀及相關資料采集：包括病程，有無自主神經(jīng)病變癥狀如腹瀉、便秘、尿潴留、尿失禁、泌汗異常、直立性低血壓等；肢端感覺異常；下肢潰瘍史及目前病變情況；視網(wǎng)膜病變情況。心血管自主神經(jīng)功能檢查包括[5]：測定靜息時心率，深呼吸時每分鐘心率差(E-I)，乏氏動作反應指數(shù)，立臥位30/15比值，立臥位時血壓差。結(jié)果判斷：靜息收率>90次/min為異常；E-I：≥15次/min為正常，11～14次/min為可疑，≤10次/min為異常；乏氏動作反應指數(shù)≥1.2為正常，1.1～<1.2為可疑，<1.1為異常；臥立位30/15比值≥1.04為正常，1.00～1.04可疑，<1.00異常；臥立位血壓：收縮壓(平均)下降≥30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(平均)下降≥20 mmHg為異常。Ewing試驗評分標準：正常為0分，可疑為0.5分，異常為1.0分，總評分2.0分及以上者定義為CAN陽性。采用深圳博英公司BI6812動態(tài)心電圖記錄儀對所有受試者行24 h動態(tài)心電圖檢查，由心電圖室專人進行分析得出長時程HRV結(jié)果(24 h)。HRV指標包括：①時域分析指標包括全部正常竇性心搏間期(NN)標準差(SDNN)、相鄰R-R間期差異≥50 ms百分數(shù)(PNN50)、全程相鄰NN間期之差的均方根值(RMSSD)；②頻域分析指標包括低頻功率(LF)、高頻功率(HF)、總功率(TP)、極低頻功率(VLF)。心臟自主神經(jīng)功能異常診斷參照HRV正常值及其重復性的多中心研究[6]提供的正常值。Ewing試驗聯(lián)合HRV評價CAN標準[7]：HF、VLF、LF、E-I、立臥位30/15比值、乏氏動作反應指數(shù)和立臥位血壓變化7項檢查中，2項或2項以上陽性，即診斷CAN陽性。

2 結(jié) 果

2.1 采用Ewing試驗評價CAN結(jié)果 CAN陽性組靜息心率、乏氏動作反應指數(shù)、E-I、立臥位30/15明顯高于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 Ewing試驗評價CAN結(jié)果 例

2.2 Ewing試驗CAN陽性組與陰性組HRV比較 分析50～59歲和60～69歲兩個年齡段病人，比較Ewing試驗CAN陽性組及陰性組HRV各指標的差異性。50～59歲病人，CAN陽性組與陰性組rMSSD、PNN50、LF比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。60～69歲病人，CAN陽性組與陰性組rMSSD、TP、LF比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表2 Ewing試驗(50～59歲)CAN陽性組與陰性組HRV比較(±s)

表3 Ewing試驗(60～69歲)CAN陽性組與陰性組HRV比較(±s)

2.3 HRV正常組與異常組Ewing評分情況比較 所有指標均正常病人80例，存在異常病人34例，其中兩項及以上異常病人20例。根據(jù)HRV各項指標結(jié)果將研究對象分為正常組(A組)，一項異常組(B組)，兩項及以上異常組(C組)，3組Ewing評分情況比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 HRV正常組與異常組Ewing評分比較 例

注：3組比較，P<0.05

2.4 Ewing試驗聯(lián)合HRV評價CAN結(jié)果 CAN陽性率為37.7%，以Ewing積分法為金標準，行Kappa檢驗，兩種評價方法總符合率91.2%。詳見表5。

表5 Ewing試驗聯(lián)合HRV評價CAN結(jié)果 例

3 討 論

CAN是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，引起無痛性心肌梗死可導致嚴重心律失常、心源性猝死從而威脅病人生命，是心腦血管死亡率增加的一個獨立危險因素。美國糖尿病學會建議，初診2型糖尿病病人應常規(guī)進行CAN診斷性篩查，但目前尚無統(tǒng)一診斷標準。國際推薦Ewing心血管反射實驗作為糖尿病CAN的臨床診斷及參考標準[8]，Javorka等[9]研究發(fā)現(xiàn)HRV頻域分析與心血管反射試驗相比，能較好診斷早期階段CAN。Perani等[10]將Ewing試驗和HRV指標RMSSD及HF、LF聯(lián)合評價1型糖尿病和2型糖尿病病人CAN發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)該評價方法較單獨采用其中一種方法評價CAN檢出率高。因此，為全面比較Ewing試驗及HRV實際應用價值，本研究選擇2型糖尿病病人采用兩種方法，結(jié)果顯示，Ewing試驗評分陽性檢出率為41.2%，HRV分析異常檢出率為29.8%，兩者聯(lián)合檢出率為37.7%。兩種方法聯(lián)合檢出率低于Ewing試驗評分法，分析遺漏的7例病人，發(fā)現(xiàn)2例病人靜息心率異常，聯(lián)合分析法未將靜息心率納入評判標準，5例病人存在兩項或兩項以上心血管反射試驗指標可疑，其可疑指標參與Ewing試驗評分，聯(lián)合分析法排除在外。Ewing試驗評分法遺漏3例病人，均為Ewing試驗評分1.0～1.5分，HRV分析指標出現(xiàn)明顯異常。說明CAN在2型糖尿病病人實際發(fā)病率較高，采用單一診斷方法均可能低估CAN發(fā)病率。

Ewing試驗乏氏動作反應指數(shù)、E-I和立臥位30/15比值主要反映副交感神經(jīng)功能，而立臥位血壓差異常主要反映交感神經(jīng)受損[11]。HRV分析包括時域及頻域分析。時域分析指標SDNN反映自主神經(jīng)中副交感神經(jīng)功能，而RMSSD、PNN50主要反映交感神經(jīng)功能。頻域分析指標HF代表交感神經(jīng)的功能，LF同時代表交感和副交感神經(jīng)活性[12-13]。本研究結(jié)果可見，Ewing陽性組代表副交感神經(jīng)功能的乏氏動作反應指數(shù)、深呼吸時每分鐘心率差，立臥位心率變化評分顯著高于陰性組； 50～59歲和60～69歲病人，兩組rMSSD、LF均值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果表明2型糖尿病病人CAN以副交感神經(jīng)功能損害為主，Ewing試驗評價早期交感神經(jīng)功能損傷不敏感。Bissinger等[14]研究證實，采用Ewing試驗進行CAN評價發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)受損明顯高于交感神經(jīng)受損。

本研究結(jié)果可見，Ewing試驗和HRV檢測各具優(yōu)點。Ewing試驗費時少且無昂貴的儀器設備等優(yōu)點[15]，但該方法受病人及操作者的主觀因素影響較大，如本研究握力試驗在Ewing試驗其他各項指標及HRV各項指標完全正常病人異常率為80%，因此此項結(jié)果未納入研究[16]。Ewing試驗易受多種因素影響，如呼吸系統(tǒng)方面疾病、服用降壓藥物等，嚴重糖尿病視網(wǎng)膜病變病人存在使用局限性，如進行乏氏動作反應指數(shù)測定時可能加重眼底出血造成失明等嚴重后果[17]。HRV檢測可持續(xù)監(jiān)測24 h心率變化，且具有操作簡便、指標客觀的特點，可定量分析自主神經(jīng)功能及反映HRV的時間規(guī)律，且可反映交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的平衡狀態(tài)[18]。但目前為止尚無明確診斷切入點，正常值變異幅度大，且受年齡等因素影響較大，臨床實用價值有限。

既往研究提示，單獨采用其中任何1種評價方法均可達到早期篩查、發(fā)現(xiàn)CAN目的[11]。本研究結(jié)果提示，Ewing積分法對CAN檢出率較高，對Ewing試驗評分1.0～1.5分的糖尿病病人，再采用HRV進行評價時發(fā)現(xiàn)有20.8%糖尿病病人診斷為CAN陽性，提示單獨采用Ewing試驗評價可能存在部分CAN陽性病人漏診。Vinik等[19]報道，HF、VLF、LF、E-I、30/15比值、乏氏動作反應指數(shù)，若3項及以上陽性，CAN診斷特異性100%；若2項或2項以上陽性，診斷CAN特異性98%。本研究發(fā)現(xiàn)若同時將靜息心率納入評價指標有助于減少漏診率，若進一步結(jié)合Ewing試驗，可進一步提高CAN檢出率。臨床實際工作應根據(jù)不同情況，靈活選用上述診斷方法。