，，，，光維

急性腦梗死是臨床上常見的腦血管疾病之一，約占腦卒中的70%[1]，其發(fā)病率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高，并可引起嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，極大危害人們的生命健康[2]。針對該疾病目前主要采用溶栓、抗凝、改善微循環(huán)、保護腦組織、恢復(fù)缺血區(qū)域血供、控制并發(fā)癥等治療方法，但治療效果不理想[1]。依達拉奉是一種氧自由基清除劑，通過抑制脂質(zhì)過氧化的發(fā)生和調(diào)控凋亡基因的表達，從而減少腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，抑制腦水腫和腦梗死的發(fā)生發(fā)展，起到保護大腦的作用[3]。疏血通是一種以水蛭和地龍為主要成分提煉制成的中藥制劑，具有抗凝、抗炎、溶栓等作用[4]。目前，臨床上已廣泛使用依達拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死，但對其治療效果及安全性缺乏系統(tǒng)評價。本研究基于隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)系統(tǒng)評價依達拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死的療效及安全性，以期為臨床治療的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 兩名研究者分別獨立對以下數(shù)據(jù)庫進行檢索：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EmBase、Cochrone圖書館，檢索時間限為從數(shù)據(jù)庫建立到2017年8月9日。中文檢索策略：①“依達拉奉”or“必存”；②“疏血通”；③“腦梗死”or“腦梗塞”or“腦卒中”or“腦中風(fēng)”。英文檢索策略：①“edaravone”；②“Shuxuetong”；③“cerebral infarction”or“brain infarction”or“brain stroke”or“cerebral apoplexy”。此外，對已納入文獻的參考文獻進行手動篩查。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于依達拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死的文章；RCT；來源于中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫期刊、中文核心期刊、中文科技核心期刊的文章；所有中文、英文形式發(fā)表的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表文章；綜述、個案報道、評論等；因數(shù)據(jù)缺失或不完整不能供提取分析的文章。若有多篇文章數(shù)據(jù)來源于同一項研究，數(shù)據(jù)較完整的一篇文章納入本研究。根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，基于PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses)的流程圖對檢索到的文獻進行篩查。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者對文獻進行檢索篩查及數(shù)據(jù)提取。若兩名研究者存在分歧，通過進一步討論形式以達成一致。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、干預(yù)措施、療程、測量指標(biāo)、不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.4 質(zhì)量評價 納入文獻的質(zhì)量評價采用Cochrone手冊推薦的RCT的評估方法，共包括以下7項內(nèi)容：①隨機方法是否正確；②分配方案是否隱藏；③研究者及參與者是否實施盲法；④結(jié)果評估是否實施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否存在選擇性報道；⑦是否存在其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.2(Cochrone Library，UK)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對于連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均方差(standard mean difference，SMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)作為評價指標(biāo)。對于二分類變量采用風(fēng)險比(risk ratio，RR)及95%CI作為評價指標(biāo)。采用Z檢驗評價合并效應(yīng)量的統(tǒng)計學(xué)意義。采用Q檢驗和I2評價各項研究的異質(zhì)性，若P≤0.01，I2≥50%，說明異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型分析；若P>0.01，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析。繪制漏斗圖并分析可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 截至2017年8月9日，通過電子檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EmBase、Cochrone圖書館及手動檢索納入的參考文獻，共檢索到相關(guān)文獻652篇。首先排除重復(fù)文獻364篇，通過閱讀題目和摘要排除無關(guān)文獻109篇，進而閱讀全文排除非RCT的文獻74篇，非英文或非來源于中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫期刊、中文核心期刊、中文科技核心期刊的文獻87篇，最后納入18篇文獻[5-22]。貝箏等[6]、張偉等[10]、楊榮芳[15]對以下3組均進行研究：依達拉奉+疏血通+常規(guī)治療組、疏血通+常規(guī)治療組、依達拉奉+常規(guī)治療組，因此分別以疏血通+常規(guī)治療和依達拉奉+常規(guī)治療為對照組，以依達拉奉+疏血通+常規(guī)治療為治療組進行分析，共21項研究納入本次Mate分析。20項研究報道總有效率，19項研究報道痊愈率，12項研究報道神經(jīng)功能缺損評分；5項研究報道日常生活能力評分。詳見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrone手冊推薦的RCT評估方法，納入的18篇文獻[5-22]，3篇文獻[6，14-15]提及具體的隨機方法，無文章對分配隱藏方案進行描述，2篇文獻[20，22]采用盲法，1篇文獻[22]對結(jié)果評估實施盲法，18篇[5-22]報道完整的數(shù)據(jù)，15篇[5-8，10-18，20-21]存在選擇性的報道，18篇文獻[5-22]對于其他偏倚因素進行描述。納入文章質(zhì)量評價詳見圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共20項研究報道總有效率，研究間異質(zhì)性較小(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：依達拉奉聯(lián)合疏血通組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(1.16，1.25)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.3.2 痊愈率 共19項研究報道痊愈率，研究間異質(zhì)性較小(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：依達拉奉聯(lián)合疏血通組痊愈率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.57，95%CI(1.37，1.81)，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.3.3 神經(jīng)功能缺損評分 共12項研究報道神經(jīng)功能缺損NIHSS評分，研究間存在異質(zhì)性(P=0.002，I2=62%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：依達拉奉聯(lián)合疏血通組NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.94，95%CI(-1.16，-0.73)，P<0.000 01]。詳見圖4。

2.3.4 日常生活能力評分 共5項研究報道日常生活能力評分，研究間存在異質(zhì)性(P=0.009，I2=71%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：依達拉奉聯(lián)合疏血通組日常生活能力評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.82，95%CI(0.63，1.00)，P<0.000 01]。詳見圖5。

2.3.5 偏倚性分析 各研究分布較為對稱，提示存在發(fā)表偏倚可能較小。詳見圖6。

表1 納入研究的一般特征

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；所有納入研究中治療組均采用依達拉奉+疏血通+常規(guī)治療干預(yù)措施

圖1 納入研究的質(zhì)量評價

圖2依達拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死總有效率的森林圖

圖3 依達拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死痊愈率的森林圖

圖4 依達拉奉聯(lián)合疏血通對急性腦梗死病人NIHSS評分影響的森林圖

圖5 依達拉奉聯(lián)合疏血通對急性腦梗死病人日常生活能力評分影響的森林圖

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4 安全性分析 共11篇[6，8-11，14，16，18-20，22]文獻對本研究安全性進行報道，其中7篇[6，8，10-11，14，18，22]文獻報道未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。4篇[9，16，19-20]文獻報道出現(xiàn)不良反應(yīng)：章建良等[9]報道治療組血肌酐和尿素氮升高1例，輕度皮膚瘙癢1例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例，對照組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例；張新超[16]報道治療組皮疹4例，皮下淤點2例，惡心2例，輕度肝功能損害1例，對照組與治療組無明顯差異；牛惠英[19]報道治療組輕度頭暈4例，對照組發(fā)熱1例；陶志偉[20]報道治療組肝功能異常4例，對照組肝功能異常4例，腎功能異常5例，血小板減少4例。

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腦血管疾病居我國居民死亡原因的第二位[23]，急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病之一。急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是指各種原因引起的急性腦部血供障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧壞死，出現(xiàn)相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，該病具有發(fā)病率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高等特點，主要治療原則為早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防再發(fā)。

依達拉奉為一種自由基清除劑，可減少腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，抑制腦水腫和腦梗死的發(fā)生發(fā)展，并改善神經(jīng)癥狀，起到保護大腦的作用[3，24]。經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實，依達拉奉是一種有效的治療腦梗死的藥物[25]。疏血通是一種以水蛭和地龍為主要成分提煉制成的中藥制劑。水蛭中含有水蛭素，其C-端能與凝血酶的纖維蛋白原結(jié)合位點結(jié)合，抑制對纖維蛋白原的激活[26]。地龍的有效成分蚓激酶由纖溶活性的多酶組成，具有組織性纖溶酶原激活劑作用，與纖維蛋白有高度親和性，結(jié)合后可提高纖溶速度[27]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依達拉奉聯(lián)合疏血通可顯著增加急性腦梗死病人治療的總有效率和治愈率，并改善病人的神經(jīng)功能，提高病人的生活質(zhì)量。本次Meta分析共11篇文獻對不良反應(yīng)進行描述，僅4篇報道出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為輕度肝、腎功能損害、皮疹和頭暈等。依達拉奉聯(lián)合疏血通治療組并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，表明其安全性較好。

本研究對納入研究質(zhì)量進行評價，所納入研究總體質(zhì)量不高，在一定程度上影響本次系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。此外，本研究還存在以下局限性：①所納入的研究僅局限于國內(nèi)，目前未見國外有相關(guān)的報道；②部分?jǐn)?shù)據(jù)存在一定的異質(zhì)性。

綜上所述，依達拉奉聯(lián)合疏血通能明顯改善急性腦梗死的臨床治療效果，且安全性較好。但本研究存在一定局限性，在今后研究中，需更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖綬CT，以獲得可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。