袁紅 李俊 翁育清 歐陽劍鋒

珠海市人民醫(yī)院呼吸科，廣東 珠海 519000

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以呼吸功能障礙、氣流不完全可逆受限，呈進行性發(fā)展的老年疾患，而骨質(zhì)疏松癥已被廣泛認為是COPD的主要并發(fā)癥，有研究顯示COPD患者有20%～58%并發(fā)骨質(zhì)疏松[1], 特別是中、重度COPD患者[2]。目前關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的研究報道很多，卻忽視了COPD合并骨質(zhì)疏松的抗骨質(zhì)疏松治療。唑來膦酸可激活成骨細胞增加骨量，抑制破骨吸收溶解，從而來改善骨質(zhì)疏松。為了探討唑來膦酸對合并COPD的骨質(zhì)疏松癥患者的療效，我們對52例合并骨質(zhì)疏松癥的COPD患者使用唑來膦酸治療，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 資料

選擇我院呼吸科及骨科2016年4月至2018年1月期間收治的52例患者為研究對象。男，18例,女，34例；年齡53～85 歲,平均(61.4 ±3.2)歲?；颊呔蟹喂δ軝z查符合COPD診斷，肺功能測定均為阻塞性通氣功能障礙，其中FEV1(第1秒鐘用力呼氣容積)為(1.21±0.38)L、FEV1占預(yù)計值的百分比為(47.3 7±14.8)%、FEV1/FVC(用力呼氣容積)<70%(60.1±6.4)?；颊咄瑫r行骨密度測定，并根據(jù)WHO診斷標(biāo)準以T值≤-2.5確診為骨質(zhì)疏松。納入標(biāo)準：①符合慢性阻塞性肺疾病診治標(biāo)準[3]；②根據(jù)WHO診斷標(biāo)準，影像學(xué)及骨密度檢查確診為骨質(zhì)疏松癥；③臨床表現(xiàn)以自發(fā)性全身疼痛及輕微活動骨折病史；④無脊髓及神經(jīng)根受損。排除標(biāo)準：①需要機械通氣的COPD患者；②病理性骨折患者；③嚴重的內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病者；④嚴重肝腎疾病者；⑤對唑來膦酸過敏者；⑥治療期間未規(guī)律治療，中途退出者。

1.2 治療方法

病人常規(guī)予鈣爾奇D(600 mg/d)，骨化三醇(0.25μg/d)藥物治療基礎(chǔ)上，予以靜脈唑來膦酸5 mg(Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格：100 mL/5 mg)滴注，治療后讓患者多飲水，監(jiān)測輸注過程的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1視覺模擬評分法(visual analogue scale/score，VAS)：患者治療前及治療后1年，采用VAS評估，根據(jù)結(jié)果予以臨床治療效果評價。

1.3.2活動能力評分[4]：活動能力評分1 分；行動無明顯困難；2 分：行走有困難(需幫助)；3 分：需使用輪椅或只能坐立；4 分：被迫臥床。

1.3.3骨密度：患者治療前、治療12個月后，采用法國Medilink公司生產(chǎn)的XR-600雙能X線骨密度儀，測量部位包含腰椎正位(L2-4)和右股骨頸的骨密度(BMD)。

1.3.4肺功能：治療前、治療后12個月，采用美國Medgraphics公司生產(chǎn)的ULTIMA肺功能測定儀，測定各項肺功能指標(biāo)：肺活量(VC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%)、1秒率(FEV1/FVC%)。

1.3.5骨代謝標(biāo)志物：血磷(Ca)、血鈣(P)、血清骨鈣素(BGP)、骨源性堿性膦酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、晨尿游離脫氧吡啶啉排泄率(Dpd/Cr)。治療期間的血、肝腎功改變及不良反應(yīng)也同時記錄。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。治療前后的計量資料的比較應(yīng)用配對樣本t檢驗，P<0. 05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛評分、活動能力及骨密度

從表1可以看出，患者治療1年后VAS分值顯著低于治療前，腰椎及股骨頸骨密度(BMD)高于治療前，活動能力評分較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者治療前后VAS評分、BMD變化、活動能力評分Table 1 VAS score, BMD change, and mobility score before and after the treatment

2.2 肺功能的評價

治療1年后復(fù)查肺功能結(jié)果，F(xiàn)EV1及FEV1%有顯著提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而FEVl/FVC%也有升高，但與治療前相比差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后患者肺功能變化Table 2 The change of pulmonary function before and after the treatment

2.3 相關(guān)性分析

隨著肺活量VC的改善，我們發(fā)現(xiàn)VAS分值也呈下降趨勢，兩者呈負相關(guān)(r=-0. 725，P< 0. 05)，活動能力評分與VC(r=-0. 725，P< 0.05)則呈負弱相關(guān)，但VAS 評分與FEV1%無顯著相關(guān)性(r=0.216，P>0.05)。

治療前COPD患者的肺功能與骨密度的相關(guān)分析顯示，F(xiàn)EV1與腰椎間呈弱正相關(guān)，r值為0.216 (P<0.05)，F(xiàn)EVl%、FEVl/FVC與骨密度間沒有明顯的相關(guān)。治療1年后，F(xiàn)EVl的變化值正相關(guān)于腰椎骨密度的變化值，r值為0.534(P<0.05)。

2.4 血清ALP、血鈣、血磷水平、BGP及晨尿游離脫氧吡啶啉排泄率(Dpd/Cr)的變化

治療1年后，血鈣、血磷未見明顯差異，但BGP明顯升高、BALP及Dpd/Cr水平值均下降，差異有顯著性(P<0.05)。

表3 治療前后血清骨代謝物水平的變化Table 3 Changes of in serum levels of bone metabolites before and after the treatment

3 討論

本研究選取52例COPD合并骨質(zhì)疏松癥患者，應(yīng)用唑來膦酸及協(xié)調(diào)鈣劑治療，治療時間為1年。經(jīng)過治療后，觀察患者前后骨密度、疼痛及活動能力評分、肺功能及血鈣、血磷水平、BGP、BALP及晨尿游離脫氧吡啶啉排泄率(Dpd/Cr)的變化。結(jié)果顯示患者治療后，骨密度顯著提高，同時BGP升高，BALP和Dpd/Cr值均明顯降低，肺功能較前改善，而且VAS評分降低，其中治療后VC、FEV1，F(xiàn)EV1%改善，F(xiàn)EV1變化值與腰椎MBD變化值之間呈正相關(guān)，結(jié)合臨床，說明骨量的增高，提高了患者日常生活能力，因而肺功能也得到進一步改善，這些均說明唑來膦酸對COPD患者骨質(zhì)疏松的治療是有效和必要的。

作為老年人高發(fā)的疾病，COPD與骨質(zhì)疏松癥之間相互關(guān)聯(lián)，COPD患者常因為機體缺氧及較差的運動能力，使得骨質(zhì)量下降出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，而骨質(zhì)疏松癥也被確定是COPD的主要并發(fā)癥[5]。某些細胞因子，如腫瘤壞死椅子-α、IL-6、IL-8等，可使破骨細胞增殖分化受到激發(fā)，在骨重塑及代謝中扮演了重要角色，而COPD存在的全身慢性炎癥卻影響這這些細胞因子[6]。COPD患者中常廣泛應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素使用后，導(dǎo)致性激素分泌合成降低，甲狀旁腺機能相應(yīng)亢進，成骨細胞活力減少，進一步導(dǎo)致骨量降低；同時激素可直接增強破骨而減弱成骨作用，導(dǎo)致骨代謝失衡，最終導(dǎo)致骨密度明顯減少[7-8]。目前已有研究[9]發(fā)現(xiàn)女性COPD患者49%可能發(fā)生椎骨骨折，激素使用者椎骨骨折發(fā)生率高達63%。

當(dāng)COPD患者合并骨質(zhì)疏松或發(fā)生骨折時，受限的胸廓及膈肌活動，加上本身存在的呼吸肌疲勞，導(dǎo)致呼吸功能進一步限制性障礙，同時由于骨折時產(chǎn)生的疼痛刺激，也會使得呼吸運動及咳嗽反射受抑制，最終影響了肺的通氣功能[10]。本文治療后隨著疼痛減輕、活動能力增強，患者肺功能參數(shù)VC、FVC、FEV1、FEV1%明顯改善，呼吸功能改善伴隨VAS及活動能力評分降低反應(yīng)了兩者之間存在顯著關(guān)聯(lián)性，并在隨訪期間得到了進一步改善, 與文獻報道基本一致[11]。

唑來膦酸作為新型的治療骨質(zhì)疏松藥物，因其強大的吸附力，骨組織能夠重吸收少量脫落的藥物，故其只需1年1次，依從性好，而其對破骨細胞的抑制，使得骨密度得到提升[12]，并激活成骨細胞，最終達到抑制骨的破壞及溶解而增加了骨量，改善了骨質(zhì)疏松[13]。Dpd/Cr是一種反映骨吸收的理想指標(biāo)[14]，其變化反映了骨轉(zhuǎn)換過程中的骨吸收程度。本研究中發(fā)現(xiàn)唑來膦酸對患者骨密度降低抑制明顯，同時BGP升高，BALP和Dpd/Cr值均明顯降低，這也與唑來膦酸抑制了骨溶解，減少骨破壞的原理相符。

本研究中發(fā)現(xiàn)43.4%患者在輸注后發(fā)生發(fā)熱、肌肉酸痛等反應(yīng)，而文獻報道的急性期不良反應(yīng)可達80%[13-14]，分析原因可能是我們給予非甾體抗炎藥預(yù)防，另外可能性是COPD患者機體的免疫應(yīng)答受抑制，反而降低了其不良反應(yīng)。

綜上所述，唑來膦酸治療不僅提高骨密度，改善骨生化指標(biāo)，亦能改善患者肺功能及生活質(zhì)量。針對COPD骨質(zhì)疏松患者的治療效果肯定，值得進一步推廣。本研究也存在一定不足，納入病例數(shù)少，觀察時間短，因此還需要大宗病例和長時間觀察來驗證。