黃莉明 王強(qiáng) 方方

[摘要]目的：觀察自體表皮黑素細(xì)胞移植聯(lián)合他卡西醇軟膏治療局限性白癜風(fēng)療效和安全性。方法：63例局限性白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為A組、B組、C組，每組21例。A組予自體表皮移植聯(lián)合外用他卡西醇軟膏，B組僅為自體表皮移植，C組僅外用他卡西醇軟膏。三組患者總療程均為6個(gè)月。在治療前，治療第1、2、3和6個(gè)月末進(jìn)行隨訪，觀察三組患者療效和不良反應(yīng)。結(jié)果：在治療第1、2個(gè)月末，A組有效率高于B組、C組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療第3、6個(gè)月末，A組有效率明顯高于B、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：自體表皮黑素細(xì)胞移植聯(lián)合他卡西醇軟膏治療局限性白癜風(fēng)起效較快，療效確切，不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵詞]白癜風(fēng);局限性;自體表皮;黑素細(xì)胞;表皮移植;他卡西醇軟膏

[中圖分類號(hào)]R758.4+1? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2019）03-0060-04

Abstract： Objective? To observe the efficacy and safety of autologous epidermal melanocyte grafting combined with tacalcitol ointment in the treatment of localized vitiligo. Methods? Sixty-three patients with localized vitiligo were randomly divided into A、B and C groups， with 21 cases in each group. The group A was treated with autologous epidermal grafting combined with external application of tacalcitol ointment. The group B only received autologous epidermal grafting. Group C only topical tacoxiol ointment. The total course of treatment was 6 months.Before treatment， 1，2，3 and 6 months of treatment were followed up to observe the efficacy and adverse reactions of the three groups. Results? After 1 and 2 month， the effective rate of group A was higher than that of group B and C， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. At the end of the 3 and 6 month， the effective rate of group A was significantly higher than that of group C（P<0.05）. Conclusion? Autologous epidermal melanocyte transplantation combined with tacracetol ointment is effective in the treatment of localized vitiligo， with less adverse reactions.

Key words： vitiligo; limitation; autologous epidermal; melanocyte; epidermal grafting; tacalcitol ointment

白癜風(fēng)是由于皮膚和毛囊的黑素細(xì)胞受到破壞而引起的一種以局限性或泛發(fā)性色素脫失為特征的皮膚黏膜疾病，常見(jiàn)的發(fā)病因素有遺傳、自身免疫、神經(jīng)精神及微量元素缺乏等[1]。白癜風(fēng)在我國(guó)人群中的發(fā)病率為0.1%～2.7%[2]，易診而難治，且影響容貌美觀。自體表皮黑素細(xì)胞移植是近年來(lái)治療白癜風(fēng)較為成熟的方法，但如何加快起效時(shí)間及提高治療效率需進(jìn)一步探討。他卡西醇是新近合成引進(jìn)的維生素D3衍生物，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎癥遞質(zhì)的作用，并能促進(jìn)黑素細(xì)胞形成[3]。目前有研究認(rèn)為[4]，他卡西醇可通過(guò)促進(jìn)人表皮黑素細(xì)胞在纖維連接蛋白上的粘附，使黑素細(xì)胞從毛囊外毛根鞘逐漸遷移到鄰近的表皮處而形成色素皮島，從而促進(jìn)皮膚色素恢復(fù)。同時(shí)可部分上調(diào)黑素細(xì)胞c-kit的表達(dá)，利于表皮黑素細(xì)胞的存活及遷移[5]。筆者研究自體表皮移植聯(lián)合他卡西醇軟膏治療局限性白癜風(fēng)的療效和安全性，期望為白癜風(fēng)患者的治療提供更為優(yōu)化的治療方案。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2015年10月-2017年10月于筆者醫(yī)院就診的63例局限性穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表分為A、B、C組，每組21例。其中男33例，女30例，皮損面積1.5～143cm2。皮損部位：面頸部37例，軀干部17例，四肢9例。三組患者性別、年齡、病程、皮損分布與皮損面積等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀和體征符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[6]中局限性穩(wěn)定期白癜風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn);2個(gè)月內(nèi)未參加其他臨床試驗(yàn)者;知情同意并簽署書(shū)面知情同意書(shū)，了解并遵守治療方案，能夠按時(shí)隨訪者。三組患者在試驗(yàn)期間和試驗(yàn)前3月內(nèi)均未接受關(guān)于白癜風(fēng)的其他治療方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎疾病并伴有其他免疫系統(tǒng)疾病和瘢痕體質(zhì)者;血友病和出凝血功能異常者;嚴(yán)重皮膚軟組織感染者;對(duì)他卡西醇軟膏中任何一種成分過(guò)敏者;妊娠及哺乳期婦女;活動(dòng)期肺結(jié)核及肝、腎功能不全者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：受試者撤回知情同意書(shū);失訪;違反臨床實(shí)驗(yàn)方案;自覺(jué)無(wú)效并經(jīng)研究者證實(shí);自行停藥或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者;試驗(yàn)期間聯(lián)合使用的非試驗(yàn)藥物可能影響療效評(píng)價(jià)者。

1.3 方法

1.3.1 自體表皮黑素細(xì)胞移植：選好供皮區(qū)，常規(guī)消毒供皮區(qū)，局部浸潤(rùn)麻醉（0.4%利多卡因、腎上腺素1‥200 000）后用GA670電池動(dòng)力系統(tǒng)取皮刀取厚度為0.2mm刃厚皮片，放置生理鹽水中備用。受皮區(qū)常規(guī)消毒，局部浸潤(rùn)麻醉（0.4%利多卡因注射液），使用皮膚磨削機(jī)磨除受皮區(qū)的表皮和真皮乳頭層（I級(jí)深度）直至創(chuàng)面呈均勻彌漫性滲血，將皮片平鋪于受皮區(qū)，覆蓋凡士林紗布，加壓固定包扎。

1.3.2 治療方法：A組予自體表皮移植聯(lián)合他卡西醇軟膏治療，在移植術(shù)后7～10d拆除紗布，即創(chuàng)面暴露后開(kāi)始外用他卡西醇軟膏，每天早晚各1次;B組僅為自體表皮移植;C組僅外用他卡西醇軟膏，每天早晚各1次。三組患者總療程均為6個(gè)月，觀察治療后療效并記錄不良反應(yīng)。

1.3.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：分別于治療后第1、2、3、6個(gè)月末由2名皮膚科醫(yī)生進(jìn)行皮損復(fù)色率評(píng)估，根據(jù)中國(guó)色素病學(xué)組制定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：痊愈：白斑全部消退、原皮損部位恢復(fù)正常膚色;顯效：白斑部分消退或縮小，恢復(fù)正常膚色面積≥原皮損面積的50%;好轉(zhuǎn)：白斑部分消退或縮小;無(wú)效：白斑無(wú)色素再生或范圍擴(kuò)大;有效率=痊愈率+顯效率。

1.3.4 安全性評(píng)估：通過(guò)對(duì)患者的詢問(wèn)，治療前后體檢及肝功能、血、尿常規(guī)等檢查發(fā)現(xiàn)不良事件，并對(duì)其進(jìn)行因果分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：對(duì)患者一般資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，用方差分析進(jìn)行組間各指標(biāo)的比較;不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用H檢驗(yàn)進(jìn)行組間各指標(biāo)的比較;不良反應(yīng)計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或fisfers確切概率法。將不同療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行打分來(lái)評(píng)價(jià)各組之間差異：痊愈4分，顯效3分，好轉(zhuǎn)2分，無(wú)效1分。所得數(shù)據(jù)輸入SPSS 22.0軟件包，各月末數(shù)據(jù)行Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，多個(gè)樣本間多重比較采用Nemenyi秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 三組患者有效率比較：所有患者均完成全程治療。在治療第1、2個(gè)月末，A組有效率（33.33%、57.14%）雖然高于B組（23.81%、33.33%）、C組（14.29%、23.81%），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組患者的有效率隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)均逐步提高，尤以A組更為顯著，治療第3、6 個(gè)月末，A組有效率（76.20%、85.71%）明顯高于B（47.62%、61.90）、C組（38.11%、42.86%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：所有患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，其中A組與B組均有2例出現(xiàn)局部皮片增厚，A組與B組各有2例、3例出現(xiàn)局部色素沉著，A組與C組均有2例出現(xiàn)局部刺激癥狀，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

皮片增厚原因?yàn)楸砥づc磨削創(chuàng)面粘連未脫落，攣縮所至，多發(fā)生于移植后2～4周，在12周左右隨表皮代謝可脫落變平，若12周仍未脫落，可予以磨削磨平即可;色素沉著一般發(fā)生在治療早期，2～4周表現(xiàn)為輕度或中度，隨時(shí)間延長(zhǎng)，逐漸變?yōu)檎Ｄw色;局部刺激癥狀主要發(fā)生在治療后1周內(nèi)，表現(xiàn)為不同程度的燒灼感、瘙癢和紅斑等，持續(xù)時(shí)間短、可耐受，多于治療后1周左右逐漸消退，不影響治療。治療后檢查患者肝功能和血、尿常規(guī)等均未見(jiàn)異常。A組與B組所有表皮移植患者供皮區(qū)及植皮區(qū)色素沉著發(fā)生在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，隨時(shí)間漸變?yōu)檎Ｄw色，供皮區(qū)均未產(chǎn)生瘢痕。A組患者治療前后照片見(jiàn)圖1～4;B組患者治療前后照片見(jiàn)圖5;C組患者治療前后照片見(jiàn)圖6。

3? 討論

白癜風(fēng)臨床表現(xiàn)為皮膚損傷、色素脫失斑、膚色呈乳白色或粉色，表面光滑無(wú)皮疹，白斑內(nèi)毛發(fā)正?；蜃儼住０遵帮L(fēng)應(yīng)在確診后盡早治療，治療原則提倡采取個(gè)性化的綜合療法[8]。目前，臨床上的治療方法主要包括外用光敏劑（如呋喃香豆素類藥物8-MOP等）、激素、氮芥、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物等，自體表皮移植及黑素細(xì)胞移植，局部光療等[9]。如何能將多種方法優(yōu)化整合，從而加快起效時(shí)間、提高患者依從性及治療有效率，對(duì)白癜風(fēng)愈合非常重要。

自體表皮黑素細(xì)胞移植是治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的一種簡(jiǎn)便、安全、可靠的方法，尤其對(duì)局限型或節(jié)段型白癜風(fēng)療效甚好[10]。但只做表皮移植，手術(shù)后不用藥物輔助治療，皮損區(qū)復(fù)色時(shí)間仍然較慢（12周～6個(gè)月不等）且成活率低。

近期發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者的角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞對(duì)Ca2+的吸收均存在缺陷，致使細(xì)胞內(nèi)還原型硫化蛋白酶的濃度增高，從而抑制酪氨酸酶活性和色素合成，而應(yīng)用他卡西醇后可以改善局部對(duì)鈣離子的吸收，也可以上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子β（NGF-β，一種由人角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生和表達(dá)的黑素細(xì)胞生長(zhǎng)因子），促進(jìn)黑素細(xì)胞的再生和重建。他卡西醇能影響黑素細(xì)胞的分化和成熟，改善皮損區(qū)黑素細(xì)胞鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)，縮短色素再生時(shí)間，提高免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用[11]。

本試驗(yàn)中A組采用自體表皮黑素細(xì)胞移植聯(lián)合他卡西醇軟膏治療局限性白癜風(fēng)，療效增強(qiáng)，皮損總體改善迅速，在治療第3、6個(gè)月末有效率均明顯高于B、C組，且無(wú)嚴(yán)重全身不良反應(yīng)發(fā)生，局部反應(yīng)如皮片增厚、色素沉著、刺激感等輕微可耐受癥狀隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸消失，且不影響治療。

近年來(lái)，自體表皮移植聯(lián)合光療（窄譜中波紫外線NB-UVB和308nm準(zhǔn)分子激光）被成功用于白癜風(fēng)的治療當(dāng)中[12-14]。每種治療方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)，趙軍磊等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，雖然光療有縮短治療周期，且對(duì)于大面積白癜風(fēng)使用308nm準(zhǔn)分子激光（能量約是NB-UVB的10倍）治療次數(shù)更少，累積劑量更少、更精確等優(yōu)點(diǎn)，但聯(lián)合光療（無(wú)論是窄譜中波紫外線NB-UVB和308nm準(zhǔn)分子激光）的不良反應(yīng)發(fā)生率（水皰、紅斑、色素沉著等）明顯高于單純手術(shù)，這可能與患者對(duì)紫外線照射的耐受性有關(guān)，可能屬于常見(jiàn)的光療副作用，但光療費(fèi)用相對(duì)較高。本研究中發(fā)現(xiàn)，移植術(shù)后聯(lián)合他卡西醇軟膏，部分患者雖出現(xiàn)局部刺激癥狀（如燒灼感、瘙癢和紅斑等），但多于治療后1周左右逐漸消退，持續(xù)時(shí)間短，不影響治療效果，患者可耐受，不良反應(yīng)較光療少，花費(fèi)更少。

綜上所述，自體黑素細(xì)胞表皮移植聯(lián)合他卡西醇軟膏治療局限性白癜風(fēng)療效確切、安全方便、復(fù)色起效快、不良反應(yīng)少，能夠增加患者依從性，增強(qiáng)治療療效，值得臨床借鑒。

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[收稿日期]2018-07-26

本文引用格式：黃莉明，王強(qiáng)，方方.自體表皮黑素細(xì)胞移植聯(lián)合他卡西醇軟膏治療局限性白癜風(fēng)臨床觀察[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2019，28（3）：60-63.