許書榕(綜述) 陳榮新(審校)

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院肝內科 上海 200032; 2復旦大學肝癌研究所 上海 200032)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第4位癌癥死亡原因[1],25%～70%的患者診斷時已為晚期,中位生存期僅為4.2～7.9個月[2-3]。約75%的HCC發(fā)生在亞洲,中國占世界負擔的50%以上[4]。 肝癌發(fā)病率在未來10～20年內仍處于增加態(tài)勢,并將在2030年左右達到峰值[5]。索拉非尼是延長晚期HCC患者生存時間的有效分子靶向藥物[6],但是其局限性包括:客觀反應率低[2]、生存獲益有限[3]、個體反應高度異質性[7]、乙型肝炎病毒相關肝癌不敏感等[8]。近年來,其他分子靶向藥和免疫檢查點抑制劑被推薦用于晚期肝癌治療。HCC總體5年生存率仍然小于12%[9],晚期HCC情況更不容樂觀,因此迫切需要新的治療方法或替代治療[1,10-11]。

晚期HCC治療選擇根據(jù)美國肝病研究協(xié)會(AASLD) HCC管理實踐指南,索拉非尼是用于肝功能代償?shù)耐砥贖CC患者一線治療藥物[12-13]。兩項大型國際多中心、隨機對照臨床試驗SHARP和Oriental研究顯示,索拉非尼可延長晚期HCC患者生存期。SHARP研究報道,索拉非尼和安慰劑組的患者中位生存期分別為10.7和7.9個月[3],1年生存率分別為44%和33%。除了各國指南推薦的索拉非尼之外,其他分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑,如侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫盧單抗、PD1單抗Opdivo、PD1單抗Keytruda聯(lián)合侖伐替尼、PD1單抗Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗治療晚期HCC取得了很大進展[14-16]。小樣本的侖伐替尼聯(lián)合Keytruda治療晚期HCC患者(含初治及索拉菲尼耐藥),有效率在35%以上,疾病控制率為100%。

雖然晚期HCC治療已取得很多進展,但是缺少這些治療無效或者失敗后的補救治療方法。肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)對晚期HCC有治療作用,由于沒有在大規(guī)模隨機臨床試驗中進行驗證,美國AASLD和歐洲肝病學會(EASL)的HCC指南沒有將其作為晚期HCC推薦治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)肝膽癌指南、亞太肝臟研究協(xié)會(APASL)肝癌指南中,晚期HCC治療計劃不包括HAIC[5,17-18]。然而,日本HCC臨床實踐指南及一項HAIC治療HCC的歷史對照研究建議,晚期HCC患者使用HAIC可改善患者的預后[19]。

HAIC對比索拉非尼治療多中心、開放標記、隨機Ⅱ期臨床試驗用于評估順鉑方案的HAIC與索拉非尼聯(lián)合治療晚期HCC的效果,結果顯示:接受聯(lián)合治療的患者生存明顯優(yōu)于單獨使用索拉非尼的患者,中位生存期(median survival time,MST)分別為10.6和8.7個月,風險比(hazard ratio,HR)為0.60(P=0.031)[20-22]。Song等[23]報道門靜脈癌栓晚期HCC患者,50例接受順鉑、5-FU和表柔比星方案的HAIC治療,60例接受索拉非尼治療。HAIC治療在MST(7.1個月vs.5.5個月,P=0.011)和至疾病進展時間(time to progress,TTP)(3.3個月vs.2.1個月)方面,均優(yōu)于索拉非尼治療(P=0.034)[23]。Kudo等[24]比較了索拉非尼聯(lián)合低劑量順鉑和5-FU的HAIC治療與單用索拉非尼治療晚期HCC的臨床效果(SILIUS研究),索拉非尼加HAIC組與索拉非尼單藥組的MST相似[11.8 (95%CI:9.1～14.5)個月vs.11.5 (95%CI:8.2～14.8)個月,P=0.955]。索拉非尼加HAIC治療組的3～4級不良事件發(fā)生率高于索拉非尼單藥組。索拉非尼聯(lián)合HAIC治療與索拉非尼單藥治療的患者生存沒有顯著差異,需要進一步研究[24-25]。

HAIC治療方案HAIC在亞洲特別是日本得到廣泛應用。HAIC治療晚期HCC的應答率為7%～81%,MST為6～15.9個月[26]。理論上HAIC比全身化療對肝癌更有效,因為肝動脈灌注抗癌藥物可以直接向高血管性肝癌輸送高劑量藥物。肝內首過效應導致HAIC藥物全身水平低于全身給藥,降低了藥物的毒性作用和不良反應。然而,沒有證據(jù)顯示HAIC與全身化療或最佳支持治療相比有生存優(yōu)勢。HAIC治療方案包括單用或聯(lián)合給藥;使用的藥物包括5-FU、順鉑(cis-diamine dichloroplatinum,CDDP)、阿霉素、奧沙利鉑、表柔比星、絲裂霉素C、抗腫瘤藥凈司他丁苯馬聚合物(stimalamer zinostatin)、米鉑(miriplatin)、FOLFOX、干擾素(interferon,IFN)等。目前,HAIC治療最佳方案尚未統(tǒng)一。

FAIT方案FAIT方案(IFN聯(lián)合5-FU)的HAIC應答率為30%～40%[27-32],MST為8.4～10.5個月[27-28,31]。Obi等[32]評估了FAIT治療伴門靜脈侵犯的HCC患者(n=116)的有效性和安全性,并與歷史對照的患者(n=40)進行比較,其中FAIT治療組19例(16%)患者完全緩解,42例(36%)患者部分緩解,不良反應僅有惡心和食欲不振,12和24個月生存率分別為34%和18%,而歷史對照組分別為15%和5%,提示FAIT顯著提高伴門靜脈侵犯晚期肝癌患者的生存率[32]。在FAIT中,IFN作為5-FU的生化調節(jié)劑,增強其抗腫瘤作用。IFN直接抑制內皮細胞增殖,間接影響血管生成。FAIT方案不良反應小,治療安全,對于血管侵犯的晚期HCC是一個值得考慮的治療方案。

低劑量FP方案低劑量FP方案(低劑量CDDP聯(lián)合5-FU)的HAIC應答率在30%～40%[33-36]。Nouso等[37]報道,476例接受5-FU和順鉑HAIC的HCC患者與1 466例未接受積極治療患者進行比較,在調整已知風險因素后,HAIC生存獲益明顯(HR=0.48,95%CI:0.41～0.56,P<0.000 1)。在傾向評分匹配分析中,接受HAIC治療患者的MST比未接受積極治療的患者更長(14.0個月vs5.2個月,HR=0.60,95%CI:0.49～0.73,P<0.000 1)。腫瘤超過3個、Child-Pugh A或B患者接受HAIC治療后MST比未治療患者長(13.9個月vs.3.7個月,P<0.000 1)。門靜脈癌栓、Child-Pugh A或B患者接受HAIC治療后MST也明顯長于未治療的患者(7.9個月vs.3.1個月,P<0.000 1)。

單獨使用CDDP單獨使用CDDP的HAIC治療晚期HCC的應答率在20%～30%[38-42],MST為5.0～11.2個月[30,39-42]。對于早期HCC,HAIC也顯示出一定的作用。Ishikawa等[43]比較了早期HCC患者在根治性局部治療前接受高濃度CDDP HAIC治療與未治療患者的療效:非HAIC治療組的1年、3年和5年生存率分別為77.4%、69.2%和55.3%,在HAIC組這些指標分別為97.4%、87.0%和84.4%。HAIC治療組患者的生存時間顯著延長,提示高濃度CDDP的HAIC治療在根治性局部治療前可改善早期HCC患者預后。CDDP通過與鳥嘌呤或腺嘌呤7位上的N結合,引起DNA鏈間或鏈內交聯(lián),導致DNA斷裂,抑制DNA復制和轉錄,從而發(fā)揮抗癌作用。CDDP抗腫瘤作用有時間依賴性和濃度依賴性。

FOLFOX方案FOLFOX方案(奧沙利鉑+5-FU+亞葉酸鈣)全身化療對晚期HCC有效[44]。He等[45]對無法手術切除的HCC患者進行了一項前瞻性非隨機Ⅱ期研究,接受FOLFOX方案HAIC治療組的患者,部分緩解率和疾病控制率均高于TACE治療組(52.6%vs.9.8%,P<0.001;83.8%vs.52.5%,P=0.004)。HAIC治療組和TACE組中位TTP分別為5.87和3.6個月(P=0.015)。HAIC治療后患者接受肝切除術數(shù)量也比TACE組多(10vs.3,P=0.033)。HAIC治療組3～4級不良事件(adverse event,AE)和嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)比例低于TACE組(3～4級AE;13次vs.27次,P=0.007;SAE:6次vs.15次,P=0.044)。Lyu等[46]報道55例晚期HCC患者,接受FOLFOX方案HAIC治療,總有效率高達79.6%,明顯優(yōu)于之前的索拉非尼療效(SHARP研究中索拉非尼有效率為43%)。另一回顧性研究中,180例晚期HCC患者接受FOLFOX方案HAIC治療,232例接受索拉非尼治療,兩組患者MST分別為14.5和7.0個月(P<0.001)[47]。這些研究顯示,FOLFOX方案的HAIC治療局部晚期HCC具有優(yōu)勢,為患者帶來生存獲益,提高生活質量,且耐受性良好,不良反應較輕[46-47]。

HAIC治療的預后因素Child-Pugh評分、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平和治療效果是接受HAIC治療患者的重要預后因素[48-49]。Miyaki等[50]發(fā)現(xiàn)影像學評價結合AFP和脫-γ-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin,DCP)變化能夠提前預測HAIC療效。早期影像學上的腫瘤也與患者生存相關,實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)評價為部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD),MST分別為20.6、11.4和5.0個月(P<0.000 1)。治療前后AFP和DCP比值與患者MST也相關,AFP和DCP比值均>1的患者MST最低(6.55個月)。在臨床實踐中,首次HAIC治療后通過影像學評價、腫瘤標志物變化可以區(qū)分對HAIC治療有無響應。對HAIC治療早期無應答者,治療策略應做相應改變。Niizeki等[51]報道血清血管內皮生長因子水平是晚期HCC患者接受低劑量FP方案HAIC治療后療效及患者生存重要預測因子。使用IFN-α和5-FU的HAIC治療患者,其預后與 IFN-α受體表達有關[29],但需要HCC組織標本來評估這些參數(shù)。

炎癥在各種癌癥發(fā)生和進展中起關鍵作用[52]。Tajiri等[53]報道接受HAIC治療患者的中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)為4或更高與低應答率相關,而NLR低于4則與治療的應答率高、患者生存延長相關。另一項研究中,高NLR患者(臨界值2.87)與低NLR患者相比,HAIC治療后MST顯著縮短(8.0個月vs.20.7個月,P<0.01),治療應答率較差(21.1%vs.37.7%,P<0.01),提示NLR水平與HAIC治療的反應率相關性(P=0.024),NLR是評估患者預后的獨立指標[54]。

結語HAIC對晚期HCC有肯定的治療作用,可能是其他治療無效或失敗后的補救治療選擇之一。HAIC治療面臨的問題:肝動脈置管技術、最佳治療方案的標準化;早期識別對HAIC治療有響應患者;缺少大規(guī)模隨機對照臨床試驗等。HAIC將在治療標準化、消融治療、分子靶向治療及免疫治療(PD-L1抗體)等聯(lián)合使用方面得到進一步探索。