劉 波，周 毅

原發(fā)骨質(zhì)疏松癥是一類年齡衰老相關(guān)性的疾病(age-related disease)，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥為骨折，因疼痛導(dǎo)致的機(jī)體功能障礙嚴(yán)重影響老年人的日常生活。隨著人口老齡化加劇，脆性骨折的發(fā)病率日益增高，尤以脊柱骨折最為常見(jiàn)，骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折(osteoporotic vertebral compressive fracture，OVCF)逐漸成為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題[1]。經(jīng)皮穿刺椎體成形術(shù)(PVP)因其微創(chuàng)、安全，緩解疼痛顯著，是目前治療OVCF的主要治療手段。2009年在《新英格蘭雜志》上發(fā)表的兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果卻表明PVP術(shù)治療OVCF的效果并不優(yōu)于假手術(shù)組，這一結(jié)論在全球范圍內(nèi)引起了廣泛爭(zhēng)論[2-3]。但臨床實(shí)踐中確實(shí)會(huì)碰到PVP術(shù)后疼痛緩解不佳的病例，其治療方案并不明確。近年來(lái)眾多基礎(chǔ)研究希望揭示PVP術(shù)式緩解疼痛的機(jī)制，但需要指出的是疼痛是一種主觀感受，癥狀產(chǎn)生受到機(jī)體、環(huán)境、心理等眾多因素影響。普瑞巴林是一種新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，在治療神經(jīng)病理性疼痛方面獲得了廣泛的臨床經(jīng)驗(yàn)[4]。因此，本研究希望探討普瑞巴林對(duì)PVP術(shù)后疼痛緩解不佳的治療效果和安全性。

資料與方法

1一般資料

2014年3月—2018年3月前瞻性納入在筆者醫(yī)院接受PVP手術(shù)治療195例OVCF患者，其中18例術(shù)后VAS評(píng)分緩解率<25%，納入本項(xiàng)研究。該組患者服藥前的基線資料見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)年齡>55歲，診斷為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；(2)單椎體新鮮OVCF，病程≤2周；(3)患者愿意接受PVP手術(shù)，且自愿加入該項(xiàng)臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)于其他原因的骨質(zhì)疏松癥，如激素、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等；(2)除骨質(zhì)疏松外的其他椎體病理骨折，如Kummell病、轉(zhuǎn)移性腫瘤、結(jié)核等引起；(3)累及多個(gè)椎體的骨折；(4)既往有精神疾病史，或在自行服用精神疾病類藥物。所有患者在入院時(shí)簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)[2014科研倫理(2014-09)]。

2方法

PVP手術(shù)均由相同2名高年資主治骨科醫(yī)師操作完成，收集所有患者的一般信息，對(duì)于PVP術(shù)后疼痛緩解不佳患者給予普瑞巴林(輝瑞制藥，美國(guó)，75mg)治療。普瑞巴林用藥前及用藥4周后分別采用VAS評(píng)分、醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HAD)和匹茲堡睡眠指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)三個(gè)評(píng)分進(jìn)行相關(guān)癥狀評(píng)價(jià)。

初步納入患者采用VAS評(píng)分量表對(duì)術(shù)前和術(shù)后1d的疼痛情況進(jìn)行評(píng)估，按如下公式計(jì)算疼痛緩解率：(術(shù)前評(píng)分-術(shù)后評(píng)分)÷術(shù)前評(píng)分×100%，若患者術(shù)后疼痛改善率<25%，行MRI復(fù)查排除新發(fā)骨折后，給予普瑞巴林治療。給藥策略：起始劑量為75mg, 2次/d；服藥1周內(nèi)根據(jù)疼痛緩解情況和患者對(duì)藥物的耐受情況，可以調(diào)整到150mg,2次/d，劑量調(diào)整后再服用1～2周，若疼痛還未完全緩解且患者對(duì)藥物耐受情況較好，可最大調(diào)整到300mg, 2次/d。在第4周時(shí)，每2天劑量減半，直至采用起始劑量維持到最后停藥。整個(gè)藥物治療周期為4周。

采用VAS評(píng)分對(duì)患者疼痛進(jìn)行自我評(píng)分。從0～10分疼痛程度逐漸增強(qiáng)，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。服用普瑞巴林4周后，與服藥前相比進(jìn)一步評(píng)價(jià)疼痛緩解程度，其中治愈：疼痛癥狀消失；顯著改善：疼痛緩解率﹥75%；改善：25%≤疼痛緩解率≤75%；無(wú)效：疼痛緩解率﹤25%。

采用HAD評(píng)分分別對(duì)患者的抑郁和焦慮情緒進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。HAD評(píng)分中各有7個(gè)項(xiàng)目分別評(píng)價(jià)抑郁和焦慮情況，每個(gè)項(xiàng)目以0～3分進(jìn)行計(jì)分，以8分為分界線，評(píng)分>8分則認(rèn)為具有可疑或陽(yáng)性癥狀。

采用PSQI評(píng)分評(píng)價(jià)患者最近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量[6]。包括主觀睡眠質(zhì)量、 睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)性、習(xí)慣性睡眠效率、睡眠紊亂、使用睡眠藥物和白天功能紊亂等7個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目以0～3分進(jìn)行計(jì)分，得分越高表示睡眠越差。

如實(shí)記錄普瑞巴林服用期間患者出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥，并給予對(duì)癥處理。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1普瑞巴林療效分析

納入普瑞巴林治療組的18例患者，服藥前VAS、HAD焦慮(HAD-A)、HAD抑郁(HAD-D)、PSQI評(píng)分分別為6.15±1.68、8.94±0.67、8.26±0.55、16.85±2.12；而在服藥4周后，上述指標(biāo)均得到了顯著改善，分別為3.28±0.42、5.17±0.38、4.64±0.38、8.25±1.02，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。進(jìn)一步分析疼痛緩解程度，其中1例治愈，10例顯著改善，5例改善，2例無(wú)效，總有效率為88.88%。

2不良反應(yīng)情況

整個(gè)治療過(guò)程中出現(xiàn)了3例不良反應(yīng)，其中1例表現(xiàn)為頭暈嗜睡，2例為下肢浮腫乏力。逐漸減少藥物劑量、對(duì)癥處理后上述癥狀均緩解，無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

表1 患者一般資料

討 論

最新的Meta分析表明PVP術(shù)后疼痛緩解有效率為80%～90%[7]，這也意味著10%～20%的患者在術(shù)后仍會(huì)殘留不同程度癥狀，疼痛緩解不佳。本項(xiàng)研究首次將研究焦點(diǎn)集中在該類患者的術(shù)后治療，共前瞻性納入195例患者，其中9.23%(18例)因術(shù)后疼痛緩解不佳給予普瑞巴林治療，與文獻(xiàn)報(bào)道[7]相近。韋武等[8]報(bào)道了一組共計(jì)28例PVP術(shù)后疼痛緩解不佳的患者，并進(jìn)一步分析了相關(guān)原因如漏診、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、骨水泥填充不佳、術(shù)后再骨折、多發(fā)骨折、術(shù)中定位錯(cuò)誤等。為了減少上述情況造成的分析偏倚，課題組制定了較為嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)所有患者的手術(shù)操作均由相同2名術(shù)者共同完成。從術(shù)前的基線資料看術(shù)后療效滿意(未納入組)和療效不佳(納入組)患者的術(shù)前VAS評(píng)分、骨密度及骨水泥注射量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后的VAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因值得探討。

對(duì)于PVP術(shù)式的止痛機(jī)制，學(xué)者們往往強(qiáng)調(diào)骨水泥強(qiáng)化手段對(duì)疼痛的緩解作用，如恢復(fù)加強(qiáng)椎體的強(qiáng)度、穩(wěn)定椎體內(nèi)部的骨折碎片、骨水泥固化過(guò)程中的熱效應(yīng)使周圍神經(jīng)組織變性壞死等[9]。但忽略了疼痛是一種與組織損傷或潛在損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺(jué)和情緒體驗(yàn)，其產(chǎn)生的機(jī)制十分復(fù)雜。在創(chuàng)傷應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腫瘤侵襲或神經(jīng)系統(tǒng)疾病等特定情形下，強(qiáng)烈而持續(xù)的傳入刺激引起痛覺(jué)信息傳遞通路發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致機(jī)體痛覺(jué)敏感性極大提高(痛覺(jué)敏化)，以及對(duì)非疼痛刺激產(chǎn)生痛反應(yīng)(誘發(fā)痛)。這時(shí)疼痛就成為了一種病理癥狀，演變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛[10]。目前藥物依然是治療神經(jīng)病理性疼痛的最有效手段，其中普瑞巴林作為一種新型的γ-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放，實(shí)現(xiàn)抗中樞敏化。鄭靜怡等[11]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛的有效性和安全性均較好。國(guó)外一項(xiàng)臨床研究表明術(shù)前給予普瑞巴林可減輕脊柱手術(shù)后急性疼痛，減少術(shù)后嗎啡用量，并顯著改善術(shù)后生活質(zhì)量[12]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)服用普瑞巴林4周后，患者的VAS評(píng)分從服藥前6.15±1.68下降到3.28±0.42，提示患者疼痛癥狀明顯緩解。睡眠質(zhì)量是一項(xiàng)較為客觀反映患者疼痛情況的指標(biāo)，服藥前后PSQI評(píng)分分別為16.85±2.12、8.25±1.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患者在服藥后因?yàn)樘弁窗Y狀減輕獲得了更好的睡眠質(zhì)量。

此外患者的心理因素對(duì)疼痛的評(píng)估和治療同樣具有重要影響。倪雪珺和杜冬萍[13]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明罹患神經(jīng)病理性疼痛的患者其焦慮和抑郁情緒發(fā)生率明顯高于健康人群組。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用普瑞巴林后，隨著疼痛的緩解，焦慮和抑郁評(píng)分均得到了明顯緩解。另一方面普瑞巴林可以通過(guò)調(diào)控上行傳導(dǎo)通路和下行抑制通路來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性[14]，從而達(dá)到改善患者不良情緒，更進(jìn)一步有助于疼痛癥狀的緩解。本項(xiàng)研究服用普瑞巴林后總的疼痛緩解率達(dá)到了88.88%，體現(xiàn)了良好的藥物有效性。

此外，本項(xiàng)研究中患者對(duì)普瑞巴林的耐受性較好，只有3例患者報(bào)告了藥物不良事件，并予對(duì)癥處理后得以緩解。初步探討原因，課題組在給藥方案設(shè)計(jì)中體現(xiàn)了個(gè)性化原則，依據(jù)患者的癥狀緩解程度逐漸調(diào)整藥物劑量，從而增加了對(duì)普瑞巴林的耐受性，降低了藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，在排除了常見(jiàn)導(dǎo)致PVP術(shù)后疼痛緩解不佳原因后，普瑞巴林是治療該類患者的一種有效手段，其有效性和安全性得到了初步驗(yàn)證，但其具體的鎮(zhèn)痛機(jī)制值得在今后的研究中進(jìn)一步探討。