葉倩 翁漲弟 陳巖松 李筱莉 余小龍 崔兆磊 陳燕,2

宮頸癌（cervical cancer，CC）是我國女性中僅次于乳腺癌的第二大常見的惡性腫瘤，我國每年新發(fā)病例數(shù)約為14萬，發(fā)病率一直在上升，每年大約30萬婦女因患宮頸癌而死亡，且患者具有年輕化的趨勢[1]。早期宮頸癌患者缺乏特異的癥狀和體征，就診時多數(shù)已屬中晚期，早期診斷是提高宮頸癌療效的關(guān)鍵[2-3]。目前宮頸癌臨床上除了使用宮頸/陰道細(xì)胞學(xué)涂片檢查、HPV檢測、宮頸組織學(xué)檢查及陰道鏡檢查等進(jìn)行診斷以外，血清腫瘤標(biāo)志物檢測也尤為重要，在惡性腫瘤的發(fā)生和增殖中，由腫瘤細(xì)胞本身所產(chǎn)生的或者由機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)異常產(chǎn)生和（或）升高的物質(zhì)，如癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA125）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）等腫瘤標(biāo)志物，對其進(jìn)行檢測可以提示腫瘤的性質(zhì)，幫助腫瘤的早期診斷及預(yù)后判斷等[4-5]。本文通過觀察宮頸癌患者血清CA125、CEA、SCC的水平，探討其與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系以及在宮頸癌患者診療方面的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

（1）宮頸癌組：收集120例福建省腫瘤醫(yī)院2016年4月—2018年4月住院初診宮頸癌患者治療前后血清樣本，患者年齡為32～75歲，平均年齡為（45.6±11.2）歲，納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)病理學(xué)檢查證實為宮頸癌者，未進(jìn)行藥物、手術(shù)及放化療者。依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟2015年修訂的TMN分期標(biāo)準(zhǔn)，I期7例，II期69例，III期35例，IV期9例；按病理分期I期12例，II期66例，III期32例，IV期10例，其中鱗癌106例，腺癌14例。（2）宮頸癌前病變組（CIN）：選取同期40例CIN患者，年齡為27～78歲，平均年齡（42.3±12.9）歲。（3）健康對照組：選取同期在福建省腫瘤醫(yī)院體檢中心肝腎功能正常，排除無腫瘤性病變或其他疾病的健康對照40例，年齡25～70歲，平均年齡（41.2±14.7）歲。

1.2 方法

入組樣本分別清晨空腹抽取靜脈血，4 h內(nèi)離心分離血清并進(jìn)行檢測。使用羅氏診斷公司Rohe Cobas E601電化學(xué)發(fā)光儀和配套試劑檢測血清CEA和CA125，使用雅培診斷公司i2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和配套試劑檢測SCC，使用BIO-RAD公司Liguicheck Tumor Marker control和雅培配套質(zhì)控進(jìn)行精密度監(jiān)控。嚴(yán)格按照儀器操作規(guī)范和試劑盒說明書進(jìn)行操作。CA125、CEA、SCC的正常參考臨界值分別為35 U/mL、4.7 ng/mL、1.5 ng/mL，超過臨界值即為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，若方差不齊，兩組間采用非參數(shù)檢驗，多組間比較采用方差分析。創(chuàng)建受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）及截斷值下的診斷效能，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CA125、CEA、SCC在各組間水平的比較

治療前宮頸癌組血清CA125、CEA、SCC與CIN組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.523、2.862、2.641，P均＜0.05）；治療前宮頸癌組血清CA125、CEA、SCC與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.655、2.742、2.341，P均＜0.05）；CIN組血清CA125、CEA、SCC和健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.562、0.782、0.643，P均＞0.05），見表1。

2.2 宮頸癌治療前后CA125、CEA、SCC血清學(xué)水平比較

在120例宮頸癌患者中，有10例患者未進(jìn)行治療后檢測，在110例患者中CA125、CEA、SCC血清學(xué)水平治療前均高于治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 宮頸癌患者臨床病理特征三項血清學(xué)水平比較

CA125、CEA在宮頸腺癌水平高于宮頸鱗癌，SCC在宮頸鱗癌水平高于宮頸腺癌，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CA125、CEA和SCC在宮頸癌臨床分期III～I(xiàn)V期水平均高于I～I(xiàn)I期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CA125在宮頸癌病理分期I～I(xiàn)I期水平高于III～I(xiàn)V期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CA125、CEA和SCC在宮頸癌低中分化組水平高于高分化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CA125和SCC在宮頸癌組腫塊直徑≥4.0 cm組水平高于腫塊直徑＜4.0 cm組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CA125、CEA和SCC在宮頸癌有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組水平均高于未發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CA125、CEA和SCC在宮頸癌有間質(zhì)浸潤組水平高于未發(fā)生間質(zhì)浸潤組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 血清三項指標(biāo)對宮頸癌的檢測效能

血清CA125、CEA與SCC水平繪制ROC曲線，結(jié)果顯示CA125單獨檢測的ROC曲線下面積為0.716（95%CI為0.618～0.815），最佳截斷值為48.6 u/mL，對應(yīng)的敏感度（SEN）為63.1%，特異度（SPE）為76.2%；CEA單獨檢測的ROC曲線下面積為0.647（95%CI為0.540～0.754）；最佳截斷值為8.21 ng/mL時，對應(yīng)的SEN為60.2%，SPE為65.3%；SCC單獨檢測的AUC為0.811（95%CI為0.727～0.895）；最佳截斷值為3.62 ng/mL時,對應(yīng)的SEN為75.9%，SPE為80.2%，三者聯(lián)合AUC為0.935（95%CI為0.885～0.985），SEN為91.3%，SPE為88.2%，見圖1和表4。

3 討論

宮頸癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，晚期宮頸癌5年生存率僅為40%，早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌，提高宮頸癌的診斷敏感性，有助于患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量[6]。目前，對宮頸癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物有廣泛的研究[7]，CAl25、CEA和CEA腫瘤標(biāo)志物已證實與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，盡管其作用機(jī)制和作用環(huán)節(jié)不完全相同，但其共同參與宮頸癌的發(fā)病，具有一定的聯(lián)合作用。有研究報道[8]，血清CA125在宮頸癌早期可能表現(xiàn)陽性，比臨床上檢查到腫瘤存在要早4個月左右，對于宮頸癌早期篩查、診斷和鑒別有獨立預(yù)測價值。CEA是一種可溶性糖蛋白，其單一水平升高難以診斷惡性腫瘤，但其水平與癌細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)，由于宮頸癌細(xì)胞數(shù)量眾多，CEA水平可伴隨疾病嚴(yán)重程度加深而升高，但是因為CEA的半衰期長，在一段較長時間內(nèi)濃度變化不明顯，所以在監(jiān)測療效應(yīng)用方面用途有限。

表1 血清CA125、CEA、SCC在治療前宮頸癌組、CIN組和健康對照組間的水平比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0．05；與宮頸癌前病變組比較，#P＜0．05

組別 例數(shù) CA125 （u/ml） CEA（ng/ml） SCC（ng/ml）宮頸癌組 120 43．31±16．84*# 8．21±3．02*# 3．85±1．28*#宮頸癌前病變組 40 15．82±4．11 3．24±1．42 1．08±0．35*健康對照組 40 13．21±3．75 2．58±1．13 0．69±0．30 F值 - 5．142 6．452 4．857 P值 - ＜0．05 ＜0．05 ＜0．05

表2 宮頸癌治療前后CA125、CEA 、SCC血清學(xué)水平比較（±s）

表2 宮頸癌治療前后CA125、CEA 、SCC血清學(xué)水平比較（±s）

注：宮頸癌組治療前后比較，#P＜0．05

治療前后 例數(shù) CA125（u/mL） CEA（ng/mL） SCC（ng/mL）治療前 110 46．51±15．93# 8．74±3．21# 3．56±1．62#治療后 110 25．29±8．75 3．52±1．36 1．16±0．22 t值 - 4．254 5．648 5．573 P值 - ＜0．05 ＜0．05 ＜0．05

表3 血清CA125、CEA、SCC與宮頸癌臨床病理特征的分析（±s）

表3 血清CA125、CEA、SCC與宮頸癌臨床病理特征的分析（±s）

組別 例數(shù) CA125（u/mL） P值 CEA（ng/mL） P值 SCC（ng/mL） P值病理類型鱗癌 106 28．64±9．23 0．021 4．59±2．01 0．016 4．64±1．75 0．038腺癌 14 56．17±23．21 12．72±4．63 1．24±0．32 TMN分期I～ II 76 28．32±7．73 0．017 4．87±1．53 0．012 3．35±1．82 0．021 III～ IV 44 60．73±20．86 12．21±4．33 5．82±2．23病理分期I～ II 78 36．57±10．24 0．026 7．23±2．47 0．063 3．52±1．21 0．121 III～ IV 42 20．36±9．41 9．01±3．45 4．45±1．39組織分化程度低中分化 76 53．39±17．42 0．024 9．45±2．62 0．033 4．49±1．46 0．034高分化 44 29．37±10．63 4．34±1．63 2．78±0．58淋巴結(jié)大小（cm）≥ 4．0 88 60．23±19．33 0．031 14．21±4．26 0．028 5．98±2．13 0．025＜ 4．0 32 36．98±11．46 6．04±2．13 2．15±0．86淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是61 55．65±16．09 0．034 9．92±3．13 0．031 6．35±2．12 0．016否59 38．44±13．21 6．21±2．02 2．02±1．17間質(zhì)浸潤是75 54．42±15．63 0．038 9．35±2．35 0．035 6．94±2．42 0．021否45 34．79±12．13 4．28±1．95 2．57±1．03

表4 血清CA125、CEA 、SCC的診斷效能

圖1 CA125、CEA、SCC單獨檢測與聯(lián)合檢測的ROC曲線

本文中在宮頸癌組、CIN組和健康對照組中，宮頸癌組血清三者水平顯著高于CIN組和健康對照組，有較高的陽性率，與張蕾等[9]研究結(jié)果基本一致，可見血清CEA、CA125、SCC可作為宮頸癌臨床診斷腫瘤標(biāo)志物。健康對照組與CIN組三者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示這三種血清學(xué)指標(biāo)在宮頸癌前病變中診斷價值有限，不建議將其用作宮頸癌前病變的早期篩查指標(biāo)。

宮頸癌組治療前血清三者水平均高于治療后，提示治療過程中及治療后檢測腫瘤標(biāo)志物并動態(tài)觀察，可輔助判斷宮頸癌的療效及進(jìn)展。若治療后血清三者水平出現(xiàn)持續(xù)升高、下降不明顯或降而復(fù)升，則提示患者對治療反應(yīng)性較差、疾病未控制或有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能，有助于了解療效，指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后判斷[10]。

本文宮頸腺癌CA125水平高于宮頸鱗癌，但在宮頸鱗癌中SCC水平高于宮頸腺癌。宮頸癌腺癌占比不高，宮頸癌中約90%為鱗狀上皮癌，SCC是從宮頸鱗狀細(xì)胞分離的抗原TA-4的亞組分，其水平與癌細(xì)胞的成熟度有關(guān)，在診斷宮頸癌的準(zhǔn)確度方面，CAl25要略低于SCC，但兩者結(jié)合有助于鑒別病理類型[11]。本文宮頸癌的SCC水平升高，且升高程度與腫瘤的分期、大小、浸潤程度等相關(guān)，宮頸癌患者病情嚴(yán)重程度加深，SCC檢測值逐漸升高，連續(xù)監(jiān)測SCC水平有助于臨床判斷疾病的嚴(yán)重程度，與李群和王靜等人研究結(jié)果相符合[12-13]，其機(jī)制可能為腫塊越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宮頸癌灶侵犯肌層越深及臨床分期越晚時，腫瘤細(xì)胞中SCC可通過微血管、淋巴液進(jìn)入血液循環(huán)，致使血清SCC水平升高[14]。

本文宮頸癌臨床病理特征分析提示宮頸癌患者臨床分期越高、腫瘤分化越差、腫塊直徑越大、發(fā)生間質(zhì)浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的三者水平較高。宮頸癌擴(kuò)散的主要途徑是直接蔓延和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，提示腫瘤的生長過程中，更多的CA125、CEA、SCC釋放入血，與國內(nèi)部分研究結(jié)果相一致[15-16]，可以與臨床資料相互印證。

本研究結(jié)果顯示血清CA125、CEA、SCC聯(lián)合檢測曲線下面積（AUC）較單項檢測大。任一種腫瘤標(biāo)志物的單獨檢測的靈敏度和特異度均低于聯(lián)合檢測。SCC相比其他腫瘤標(biāo)志物單獨檢測靈敏度、特異度最高，可將其作為宮頸癌診斷重要指標(biāo)之一。本文血清CA125、CEA、SCC用于預(yù)測宮頸癌的臨界值分別為48.6 u/mL、8.21 ng/mL、3.62 ng/mL，高于臨界值時提示宮頸癌高風(fēng)險，各種文獻(xiàn)所報道具體數(shù)值不同，可能與入組的患者病理分期、病理類型有關(guān)，后期可繼續(xù)收集更多病例，進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析。

宮頸癌篩查常用宮頸涂片、陰道腔鏡、組織活檢等，但是因為其多中心性，也存在漏檢的可能，血清學(xué)檢查較為快捷、經(jīng)濟(jì)，且可批量檢測。在腫瘤發(fā)展的早期，血液中的部分腫瘤標(biāo)志物已有不同程度的升高，血清CA125、CEA和SCC檢測具有一定的臨床參考價值，有助于療效評估、病情監(jiān)測、預(yù)后判斷，三項指標(biāo)聯(lián)合檢測提高宮頸癌診斷的特異度與靈敏度，可提高腫瘤檢出率，有臨床應(yīng)用價值。