高 德，高 峰，史昌乾，賀 曉

近年來，隨著慢性腎衰竭患者透析技術(shù)的廣泛開展，長期透析帶來的各種并發(fā)癥逐漸顯現(xiàn)出來。心血管疾病是腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者最主要的死因，占透析患者全部死因的45%～60%。頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)是反映全身動脈粥樣硬化的早期指標，目前成為預(yù)測動脈粥樣硬化程度的一個主要方法。本研究旨在探討CAPD患者CIMT的影響因素，為防治動脈粥樣硬化提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-01至2019-01在我院治療的CAPD患者96例，其中男55例，女41例，年齡26～75歲，平均(62.5±9.3)歲。原發(fā)疾病中慢性腎小球腎炎38例，糖尿病腎病22例，慢性間質(zhì)性腎炎12例，高血壓腎損害10例，痛風(fēng)性腎病6例、先天性多囊腎5例、梗阻性腎病3例。

1.2 入選標準 在我院腹膜透析治療1年以上，且近3個月排除合并急性腹膜炎、骨折、急性心腦血管病變、惡性腫瘤等。所有患者采用廣州百特生產(chǎn)的雙聯(lián)透析系統(tǒng)PD-4低鈣透析液(Ca2+1.25 mmol/L)，均采用CAPD透析方式治療，每次透析腹腔內(nèi)注入腹膜透析液2 L，日交換透析液3～4次。本研究中遵循的程序符合倫理學(xué)要求，所有參試者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 生化檢查 檢驗所用血鈣(Ca)、血磷(P)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、白蛋白(ALB)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等生化指標試劑盒及全自動生化儀由深圳邁瑞生物醫(yī)療有限公司提供。白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)試劑購于武漢博士德生物工程有限公司，所有血標本采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定。所有患者先禁食12 h后統(tǒng)一抽取晨起靜脈血5 ml進行生化指標檢測。

1.3.2 頸動脈彩超檢查 使用美國EG公司生產(chǎn)的 LOGIQ 5型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率8.0～13.0 MHz。由高級職稱超聲科醫(yī)師檢測受試者雙側(cè)頸總動脈和頸動脈分叉處CIMT、粥樣硬化斑塊情況等。囑受試者取仰臥體位，頭偏向檢查對側(cè)，從頸根部逐步向上連續(xù)觀察兩側(cè)頸總動脈主干、分叉部及頸內(nèi)動脈起始部的橫軸及縱軸的二維圖像，并探測血流判斷血管內(nèi)徑、內(nèi)膜及中膜厚度。

1.3.3 頸動脈內(nèi)膜超聲診斷及分組 依據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會《血管超聲檢查指南》頸動脈后壁縱向超聲顯像表現(xiàn)為相對較低回聲分隔的兩條平行亮線，內(nèi)線為內(nèi)膜與管腔的分界線，外線為中外膜分界線，內(nèi)線與外線間垂直距離即為CIMT， CIMT≥1.0 mm 為動脈內(nèi)膜增厚[1]。按照所有患者頸動脈彩色多普勒檢查IMT 的量值分為兩組，將CIMT≥1.0 mm 的患者為增厚組(n=44)，將CIMT<1.0 mm的患者為正常組(n=52)。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析 96例CAPD患者中44例CIMT增厚，CIMT增厚發(fā)生率為45.83%。CIMT增厚組與CIMT正常組比較，患者年齡、糖尿病構(gòu)成比、血磷、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平等差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Ca、BUN、SCr、TC、HDL、ALB等生化指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組腹膜透析患者一般資料及生化指標比較

指 標增厚組(n=44 )正常組(n=52)t /χ2P年齡(歲)60.31±11.2654.55±10.273.108<0.05性別(n;%) 男25(56.82)29(55.77)1.120>0.05 女19(43.19)23(44.23)1.158>0.05糖尿病 (n;%)16(36.36)6(11.54 )4.195<0.05透析齡(月)56.04±38.0953.65±33.821.266>0.05Ca(mmol/L)2.46±0.202.21±0.251.092>0.05P(mmol/L )2.27±0.581.72±0.513.354<0.05BUN(mmol/L)25.48±6.7026.73±6.840.701>0.05SCr(μmol/l)916.08±194.46897.36±208.280.715>0.05TC(mmol/L)4.78±1.094.69±0.890.803>0.05HDL(mmol/L)0.87±1.171.03± 0.21-1.016>0.05ALB(g/ L)37.82±4.7439.79±5.38- 0.878>0.05Hs-CRP(mg/ L)5.69±3.922.34±2.125.442<0.05IL-6(pg/ml)17.59±9.6212.24±6.164.365<0.05TNF-α(pg/ml)19.32±10.4513.37±8.903.410<0.05CIMT(mm)1.10±0.390.68±0.355.039<0.05

2.2 多因素分析 血磷、Hs-CRP、IL-6是CAPD患者CIMT增厚的獨立危險因素(P<0.05，表2)。

表2 CAPD患者CIMT影響因素的多因素分析

3 討 論

終末期腎衰竭(end stage renal disease, ESRD)患者由于動脈粥樣硬化引發(fā)的心血管事件是ESRD患者的重要并發(fā)癥之一，也是該人群的主要死亡原因。而CIMT增厚作為早期頸動脈粥樣硬化的標志越來越受到人們的關(guān)注。頸動脈是動脈粥樣硬化最易累及的大血管之一，超聲檢測CIMT 增厚是發(fā)現(xiàn)早期動脈粥樣硬化的預(yù)警標志之一, 也是心血管疾病患病率和病死率的獨立預(yù)測因子[2]。CIMT 增厚與冠狀動脈、大腦中動脈等粥樣硬化之間有著相似的病理基礎(chǔ)[3]。本研究結(jié)果顯示，CIMT增厚發(fā)生率為 45.83%，證實了CAPD患者存在不同程度的頸動脈內(nèi)中膜增厚，并且動脈粥樣硬化的進程與年齡及高血糖等因素有關(guān)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，隨著腹膜透析的進行，鈣磷代謝紊亂可引起繼發(fā)性甲狀旁腺亢進、腎性骨病及其他部位異位鈣化。本研究結(jié)果顯示，CAPD 患者頸動脈彩色超聲CIMT與血磷呈正相關(guān)，多因素逐步回歸分析結(jié)果顯示血磷是CAPD患者CIMT增厚的重要危險因素。目前研究顯示，血管鈣化并非簡單地由于磷酸鹽晶體被動沉積于血管壁，而是細胞介導(dǎo)的主動調(diào)節(jié)過程。細胞外高磷水平通過磷轉(zhuǎn)運體進入細胞內(nèi)，細胞內(nèi)磷水平的升高可促進部分細胞凋亡，而凋亡小體形成鈣化結(jié)晶促進成骨反應(yīng)誘導(dǎo)成骨細胞特異性蛋白質(zhì)的表達，導(dǎo)致細胞最終鈣化[4]。

現(xiàn)在越來越多的觀點認為，ESRD是一種全身性的慢性炎性狀態(tài)。這種狀態(tài)指機體在微生物、補體、內(nèi)毒素及各種免疫復(fù)合物的刺激下，以單核巨噬細胞系統(tǒng)被激活，IL-1、IL-6 和 TNF-α為主的促炎細胞因子釋放為中心的炎性反應(yīng)。本研究顯示，不同組間比較血磷、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且多因素逐步回歸分析結(jié)果顯示CAPD患者的hs-CRP、IL-6是CAPD患者CIMT增厚的獨立危險因素，特別是hs-CRP升高可能先于動脈粥樣硬化的形態(tài)學(xué)改變，可作為透析患者心血管事件的預(yù)測因子，這也與國內(nèi)外此方面研究結(jié)論相符[5,6]。隨著腹膜透析治療的開始，腹膜透析患者微炎性狀態(tài)持續(xù)存在，hs-CRP 是炎性反應(yīng)時急性時相蛋白，當(dāng)機體對組織損傷感染產(chǎn)生反應(yīng)時hs-CRP由經(jīng)典途徑參與單核細胞和補體的激活，產(chǎn)生大量終末反應(yīng)蛋白，促進大量炎性細胞因子如IL-6、TNF-α等釋放，通過損傷血管內(nèi)膜參與血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展[7]。 hs-CRP還可促進巨噬細胞攝入氧化低密度脂蛋白，誘導(dǎo)單核細胞釋放大量促炎細胞因子，參與血管平滑肌細胞的增殖和重塑，使斑塊的纖維帽變薄，引起動脈粥樣硬化并加速其進展[8,9]。文獻[10]研究報道，hs-CRP 還能減少胎球蛋白-A (fetuin-A) 的合成，后者是一種循環(huán)的鈣化抑制因子，可以抑制機體的炎性反應(yīng),并競爭性地結(jié)合鈣離子，能使血漿中的鈣處于溶解狀態(tài)減少鈣沉積，故hs-CRP 可促進血管鈣化的發(fā)生。IL-6是一種多功能的免疫調(diào)節(jié)細胞因子，高水平時引起炎性反應(yīng)，同樣可引起動脈粥樣硬化發(fā)生。阿司匹林、丹參等藥物的應(yīng)用及加強透析在一定程度上可改善患者的微炎性狀態(tài)，有助于延緩動脈粥樣斑塊的進展，降低斑塊破裂的風(fēng)險，減少心血管事件及腦卒中的發(fā)生[11]。

綜上所述，腹膜透析患者CIMT增厚與血磷升高及微炎性狀態(tài)等因素有關(guān)，血磷、hs-CRP、IL-6等因子是CAPD出現(xiàn)血管鈣化、進而出現(xiàn)心血管事件并發(fā)癥的重要危險因素之一。本研究為CAPD患者動脈粥樣硬化的防治提供了新思路，在CAPD過程中降低飲食磷攝入、合理應(yīng)用活性維生素D等可預(yù)防患者鈣磷代謝紊亂，減少CIMT增厚，并且通過早期降低透析患者血清hs-CRP、IL-6水平，對于預(yù)防及控制腹透患者的動脈粥樣硬化有著積極的作用。關(guān)于CAPD患者微炎性狀態(tài)與CIMT進展，微炎性狀態(tài)與心血管事件發(fā)生率及其相關(guān)機制的關(guān)系還有待于我們進一步研究。