高 德，高 峰，史昌乾，賀 曉

近年來，隨著慢性腎衰竭患者透析技術的廣泛開展，長期透析帶來的各種并發(fā)癥逐漸顯現出來。心血管疾病是腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者最主要的死因，占透析患者全部死因的45%～60%。頸動脈內中膜厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)是反映全身動脈粥樣硬化的早期指標，目前成為預測動脈粥樣硬化程度的一個主要方法。本研究旨在探討CAPD患者CIMT的影響因素，為防治動脈粥樣硬化提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-01至2019-01在我院治療的CAPD患者96例，其中男55例，女41例，年齡26～75歲，平均(62.5±9.3)歲。原發(fā)疾病中慢性腎小球腎炎38例，糖尿病腎病22例，慢性間質性腎炎12例，高血壓腎損害10例，痛風性腎病6例、先天性多囊腎5例、梗阻性腎病3例。

1.2 入選標準 在我院腹膜透析治療1年以上，且近3個月排除合并急性腹膜炎、骨折、急性心腦血管病變、惡性腫瘤等。所有患者采用廣州百特生產的雙聯(lián)透析系統(tǒng)PD-4低鈣透析液(Ca2+1.25 mmol/L)，均采用CAPD透析方式治療，每次透析腹腔內注入腹膜透析液2 L，日交換透析液3～4次。本研究中遵循的程序符合倫理學要求，所有參試者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 生化檢查 檢驗所用血鈣(Ca)、血磷(P)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、白蛋白(ALB)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)等生化指標試劑盒及全自動生化儀由深圳邁瑞生物醫(yī)療有限公司提供。白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)試劑購于武漢博士德生物工程有限公司，所有血標本采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定。所有患者先禁食12 h后統(tǒng)一抽取晨起靜脈血5 ml進行生化指標檢測。

1.3.2 頸動脈彩超檢查 使用美國EG公司生產的 LOGIQ 5型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率8.0～13.0 MHz。由高級職稱超聲科醫(yī)師檢測受試者雙側頸總動脈和頸動脈分叉處CIMT、粥樣硬化斑塊情況等。囑受試者取仰臥體位，頭偏向檢查對側，從頸根部逐步向上連續(xù)觀察兩側頸總動脈主干、分叉部及頸內動脈起始部的橫軸及縱軸的二維圖像，并探測血流判斷血管內徑、內膜及中膜厚度。

1.3.3 頸動脈內膜超聲診斷及分組 依據中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會《血管超聲檢查指南》頸動脈后壁縱向超聲顯像表現為相對較低回聲分隔的兩條平行亮線，內線為內膜與管腔的分界線，外線為中外膜分界線，內線與外線間垂直距離即為CIMT， CIMT≥1.0 mm 為動脈內膜增厚[1]。按照所有患者頸動脈彩色多普勒檢查IMT 的量值分為兩組，將CIMT≥1.0 mm 的患者為增厚組(n=44)，將CIMT<1.0 mm的患者為正常組(n=52)。

2 結 果

2.1 單因素分析 96例CAPD患者中44例CIMT增厚，CIMT增厚發(fā)生率為45.83%。CIMT增厚組與CIMT正常組比較，患者年齡、糖尿病構成比、血磷、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平等差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，Ca、BUN、SCr、TC、HDL、ALB等生化指標差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 兩組腹膜透析患者一般資料及生化指標比較

指 標增厚組(n=44 )正常組(n=52)t /χ2P年齡(歲)60.31±11.2654.55±10.273.108<0.05性別(n;%) 男25(56.82)29(55.77)1.120>0.05 女19(43.19)23(44.23)1.158>0.05糖尿病 (n;%)16(36.36)6(11.54 )4.195<0.05透析齡(月)56.04±38.0953.65±33.821.266>0.05Ca(mmol/L)2.46±0.202.21±0.251.092>0.05P(mmol/L )2.27±0.581.72±0.513.354<0.05BUN(mmol/L)25.48±6.7026.73±6.840.701>0.05SCr(μmol/l)916.08±194.46897.36±208.280.715>0.05TC(mmol/L)4.78±1.094.69±0.890.803>0.05HDL(mmol/L)0.87±1.171.03± 0.21-1.016>0.05ALB(g/ L)37.82±4.7439.79±5.38- 0.878>0.05Hs-CRP(mg/ L)5.69±3.922.34±2.125.442<0.05IL-6(pg/ml)17.59±9.6212.24±6.164.365<0.05TNF-α(pg/ml)19.32±10.4513.37±8.903.410<0.05CIMT(mm)1.10±0.390.68±0.355.039<0.05

2.2 多因素分析 血磷、Hs-CRP、IL-6是CAPD患者CIMT增厚的獨立危險因素(P<0.05，表2)。

表2 CAPD患者CIMT影響因素的多因素分析

3 討 論

終末期腎衰竭(end stage renal disease, ESRD)患者由于動脈粥樣硬化引發(fā)的心血管事件是ESRD患者的重要并發(fā)癥之一，也是該人群的主要死亡原因。而CIMT增厚作為早期頸動脈粥樣硬化的標志越來越受到人們的關注。頸動脈是動脈粥樣硬化最易累及的大血管之一，超聲檢測CIMT 增厚是發(fā)現早期動脈粥樣硬化的預警標志之一, 也是心血管疾病患病率和病死率的獨立預測因子[2]。CIMT 增厚與冠狀動脈、大腦中動脈等粥樣硬化之間有著相似的病理基礎[3]。本研究結果顯示，CIMT增厚發(fā)生率為 45.83%，證實了CAPD患者存在不同程度的頸動脈內中膜增厚，并且動脈粥樣硬化的進程與年齡及高血糖等因素有關。

近年研究發(fā)現，隨著腹膜透析的進行，鈣磷代謝紊亂可引起繼發(fā)性甲狀旁腺亢進、腎性骨病及其他部位異位鈣化。本研究結果顯示，CAPD 患者頸動脈彩色超聲CIMT與血磷呈正相關，多因素逐步回歸分析結果顯示血磷是CAPD患者CIMT增厚的重要危險因素。目前研究顯示，血管鈣化并非簡單地由于磷酸鹽晶體被動沉積于血管壁，而是細胞介導的主動調節(jié)過程。細胞外高磷水平通過磷轉運體進入細胞內，細胞內磷水平的升高可促進部分細胞凋亡，而凋亡小體形成鈣化結晶促進成骨反應誘導成骨細胞特異性蛋白質的表達，導致細胞最終鈣化[4]。

現在越來越多的觀點認為，ESRD是一種全身性的慢性炎性狀態(tài)。這種狀態(tài)指機體在微生物、補體、內毒素及各種免疫復合物的刺激下，以單核巨噬細胞系統(tǒng)被激活，IL-1、IL-6 和 TNF-α為主的促炎細胞因子釋放為中心的炎性反應。本研究顯示，不同組間比較血磷、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平差異具有統(tǒng)計學意義，且多因素逐步回歸分析結果顯示CAPD患者的hs-CRP、IL-6是CAPD患者CIMT增厚的獨立危險因素，特別是hs-CRP升高可能先于動脈粥樣硬化的形態(tài)學改變，可作為透析患者心血管事件的預測因子，這也與國內外此方面研究結論相符[5,6]。隨著腹膜透析治療的開始，腹膜透析患者微炎性狀態(tài)持續(xù)存在，hs-CRP 是炎性反應時急性時相蛋白，當機體對組織損傷感染產生反應時hs-CRP由經典途徑參與單核細胞和補體的激活，產生大量終末反應蛋白，促進大量炎性細胞因子如IL-6、TNF-α等釋放，通過損傷血管內膜參與血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展[7]。 hs-CRP還可促進巨噬細胞攝入氧化低密度脂蛋白，誘導單核細胞釋放大量促炎細胞因子，參與血管平滑肌細胞的增殖和重塑，使斑塊的纖維帽變薄，引起動脈粥樣硬化并加速其進展[8,9]。文獻[10]研究報道，hs-CRP 還能減少胎球蛋白-A (fetuin-A) 的合成，后者是一種循環(huán)的鈣化抑制因子，可以抑制機體的炎性反應,并競爭性地結合鈣離子，能使血漿中的鈣處于溶解狀態(tài)減少鈣沉積，故hs-CRP 可促進血管鈣化的發(fā)生。IL-6是一種多功能的免疫調節(jié)細胞因子，高水平時引起炎性反應，同樣可引起動脈粥樣硬化發(fā)生。阿司匹林、丹參等藥物的應用及加強透析在一定程度上可改善患者的微炎性狀態(tài)，有助于延緩動脈粥樣斑塊的進展，降低斑塊破裂的風險，減少心血管事件及腦卒中的發(fā)生[11]。

綜上所述，腹膜透析患者CIMT增厚與血磷升高及微炎性狀態(tài)等因素有關，血磷、hs-CRP、IL-6等因子是CAPD出現血管鈣化、進而出現心血管事件并發(fā)癥的重要危險因素之一。本研究為CAPD患者動脈粥樣硬化的防治提供了新思路，在CAPD過程中降低飲食磷攝入、合理應用活性維生素D等可預防患者鈣磷代謝紊亂，減少CIMT增厚，并且通過早期降低透析患者血清hs-CRP、IL-6水平，對于預防及控制腹透患者的動脈粥樣硬化有著積極的作用。關于CAPD患者微炎性狀態(tài)與CIMT進展，微炎性狀態(tài)與心血管事件發(fā)生率及其相關機制的關系還有待于我們進一步研究。