李 燦，雷 陽

非ST抬高型急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定性心絞痛及非ST抬高型心肌梗死，是臨床老年患者常見的急危重癥，藥物治療是該病的首選治療手段。目前臨床常用硝酸酯類藥物進(jìn)行治療，但硝酸酯類藥物易誘發(fā)頭痛，且長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性。尼可地爾(nicorandil，NCR)是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的鉀通道開放劑，通過間接阻斷鈣離子通道來舒張血管平滑肌，且能減少ATP 消耗，可以改善微循環(huán)，具有保護(hù)心肌、改善心功能作用，且具有對外周血管影響小、無耐藥性等優(yōu)點(diǎn)[2,3]，目前廣泛應(yīng)用于治療穩(wěn)定型心絞痛。目前臨床已有關(guān)于NCR 治療不穩(wěn)定型心絞痛的報(bào)道[4]，為探討NCR治療非ST抬高型急性冠脈綜合征的療效及安全性，本研究通過采用硝酸甘油和NCR對比治療，觀察其療效及不良反應(yīng)，旨在為臨床研究提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017-10至2019-01我院心血管內(nèi)科收治的老年非ST抬高型急性冠脈綜合征患者170例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡60～75歲；(2)冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)或冠狀動脈CT血管造影(coronary CT angiography，C-CTA)、心電圖等檢查結(jié)果診斷為非ST抬高型急性冠脈綜合征患者，病程≤2周;(3)患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肝腎疾病、明顯低血壓或休克、肥厚梗阻性心臟病、急性心肌梗死;(2)嚴(yán)重出血傾向、青光眼、既往有NCR或單硝酸異山梨酯過敏者。隨機(jī)分為硝酸甘油組和NCR組。硝酸甘油組86例，男45例，女41例；年齡60～74歲，平均66.7歲；合并疾病，高血壓20例，糖尿病10例，心力衰竭7例。NCR組84例，男34例，女50例；年齡61～72歲，平均65.8歲；合并疾病，高血壓28例，糖尿病7例，心力衰竭4例。兩組患者性別、年齡、病程及合并疾病比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方法 入院后兩組患者均予以抗血小板、調(diào)脂等常規(guī)治療，抗血小板治療：口服氯吡格雷[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130083]100 mg ， 1次/d；阿司匹林[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021]100 mg ，1次/d；口服瑞舒伐他汀(國藥準(zhǔn)字J20120006)10 mg， 1次/d。硝酸甘油組加用硝酸甘油20 μg/min輸液泵靜脈泵入，每日滴注25 mg，20 h內(nèi)滴完；NCR組加用NCR靜脈滴注(北京四環(huán)科寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號19040333)，以2 mg/h為起始劑量，每日滴注12 mg，6 h內(nèi)滴完。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1周后觀察兩組患者的臨床療效、心絞痛發(fā)作頻率及心電圖ST 段壓低幅度。參照《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》評定治療效果。(1)顯效：心絞痛不再發(fā)作或發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間較治療前減少>80%，疼痛程度也明顯減輕，心電圖見下移的ST段明顯改善或恢復(fù)正常；(2)有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少50%～80%，疼痛程度有所減輕；心電圖見壓低的 ST段回升≥0.05 mV，但未恢復(fù)至正常水平，主要導(dǎo)聯(lián)T波變淺≥50%或由低平轉(zhuǎn)為直立；(3)無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少<50%，甚至加重，疼痛程度無減輕，心電圖顯示無改變或缺血程度加重。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù) × 100%。觀察并記錄治療1周后出現(xiàn)頭痛、頭暈、低血壓(收縮壓<110 mmhg[4])、室性心動過速、惡心嘔吐、上腹不適、皮疹過敏、貧血、血小板減少及肝腎功能異常等情況。隨訪3～6個(gè)月對兩組復(fù)發(fā)心絞痛情況進(jìn)行對比分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療1周后，兩組心絞痛發(fā)作頻率與 ST 段壓低幅度均較入院前明顯緩解，NCR組顯效率(59.5%)明顯高于硝酸甘油組(19.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，NCR組無效率明顯低于硝酸甘油組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NCR組治療總有效率97.6%，硝酸甘油組總有效率為73.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組心絞痛患者治療1周后療效對比 (n;%)

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 NCR組不良反應(yīng)總發(fā)生率為53.6%，明顯低于硝酸甘油組的84.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。發(fā)生皮疹患者立即停藥后好轉(zhuǎn)，其余不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均明顯緩解。心率過速患者口服穩(wěn)心顆粒后緩解，頭痛頭暈明顯者口服阿司匹林腸溶片治療，嘔吐明顯者肌內(nèi)注射胃復(fù)安緩解，上腹不適患者口服奧美拉唑腸溶片后緩解；血肌酐升高和尿蛋白陽性患者經(jīng)低鹽飲食及對癥處理后恢復(fù)正常。

表2 兩組心絞痛患者治療期間不良反應(yīng)對比 (n;%)

2.3 隨訪 170例患者均獲隨訪，時(shí)間3～6個(gè)月。NCR組僅2例復(fù)發(fā)心絞痛，硝酸甘油組16例復(fù)發(fā)心絞痛，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均于治療后2～4個(gè)月復(fù)發(fā)，經(jīng)再次入院治療后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

3.1 NCR治療的優(yōu)勢 目前，藥物治療仍是老年非ST抬高型急性冠脈綜合征的首選治療方法，常規(guī)通過抗血小板、抗凝、調(diào)脂等來改善其預(yù)后。其中最常用的是硝酸酯類藥物，易誘發(fā)老年患者頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，另外老年患者很難在短時(shí)間內(nèi)糾正冠脈供血，且長時(shí)間、大劑量應(yīng)用硝酸酯類藥物容易產(chǎn)生耐藥[3，4]。有研究發(fā)現(xiàn)，在非ST抬高型急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制中，除斑塊不穩(wěn)定、血小板聚集等因素外，冠脈痙攣也是重要的參與因素[5]。NCR是緩解穩(wěn)定型心絞痛癥狀的有效藥物，作為首個(gè)應(yīng)用于臨床的ATP敏感的鉀通道開放劑，能有效解決上述問題[6-8]，具有以下優(yōu)勢：(1)除具有類硝酸酯的作用，還兼有開放鉀離子通道的作用，可持續(xù)24 h發(fā)揮對心肌的抗缺血保護(hù)[9]，且不會發(fā)生耐藥性；(2)可擴(kuò)張不同直徑冠狀動脈[10]，且能改善微血管供血，避免了直徑<100 μm的冠狀動脈由于缺乏硝酸酯轉(zhuǎn)化酶而不能發(fā)揮硝酸酯類藥物擴(kuò)張血管作用的不足[11,12]；(3)對無明顯冠狀動脈狹窄，卻因冠狀動脈末端小血管流速緩慢等問題而發(fā)生急性冠脈綜合征的患者，能有效緩解其心絞痛癥狀[13，14]。本研究采用NCR治療老年非ST抬高型急性冠脈綜合征結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1周后兩組心絞痛發(fā)作頻率與 ST 段壓低幅度均較入院前明顯緩解，NCR組顯效率明顯高于硝酸甘油組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NCR組2例(2.4%)無效患者均為用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)后立即停藥者，硝酸甘油組有23例(26.7%)無效患者均為產(chǎn)生耐藥性者，NCR的總有效率達(dá)97.6%，明顯高于硝酸甘油組的73.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明NCR對緩解心絞痛癥狀具有優(yōu)勢且耐藥性較低。

3.2 NCR不良反應(yīng)的防治及隨訪 本研究發(fā)現(xiàn)，NCR組不良反應(yīng)總發(fā)生率為53.6%，明顯低于硝酸甘油組的84.9%。兩組患者治療后頭暈頭痛的發(fā)生率最高，可能與外周血管擴(kuò)張有關(guān)，經(jīng)服用阿司匹林腸溶片后癥狀緩解。對于消化系統(tǒng)并發(fā)嘔吐的患者，可能與藥物刺激引起胃酸分泌過多有關(guān)，建議肌內(nèi)注射甲氧復(fù)方磺胺，同時(shí)服用奧美拉唑腸溶片，減少對胃黏膜的刺激。Takahide等[15]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈注射48 mg NCR能減少經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后血清肌酐和血清胱抑素C的升高，降低腎小球?yàn)V過率，說明NCR對腎功影響較小，NCR組有2例出現(xiàn)血肌酐升高及尿蛋白一過性陽性，2例出現(xiàn)腎功異常，均經(jīng)低鹽飲食及對癥處理后恢復(fù)正常[16]。所以在用藥期間應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)異常，立即停藥，并采取適當(dāng)?shù)膽?yīng)對措施。本研究對170例均獲隨訪，時(shí)間3～6個(gè)月。NCR組僅2例復(fù)發(fā)心絞痛，硝酸甘油組16例復(fù)發(fā)心絞痛，均于治療后2～4個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，經(jīng)再次入院治療后好轉(zhuǎn)，說明應(yīng)用NCR遠(yuǎn)期療效較好，不易產(chǎn)生耐藥性。

綜上所述，NCR應(yīng)用于非ST抬高型急性冠脈綜合征患者的治療，臨床療效好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究觀察時(shí)間較短，對患者的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)評價(jià)有一定的局限性，在今后的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本并加強(qiáng)對NCR的長期療效的監(jiān)測，為臨床用藥提供更客觀的依據(jù)。