李 燦,雷 陽(yáng)
非ST抬高型急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定性心絞痛及非ST抬高型心肌梗死,是臨床老年患者常見的急危重癥,藥物治療是該病的首選治療手段。目前臨床常用硝酸酯類藥物進(jìn)行治療,但硝酸酯類藥物易誘發(fā)頭痛,且長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性。尼可地爾(nicorandil,NCR)是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的鉀通道開放劑,通過(guò)間接阻斷鈣離子通道來(lái)舒張血管平滑肌,且能減少ATP 消耗,可以改善微循環(huán),具有保護(hù)心肌、改善心功能作用,且具有對(duì)外周血管影響小、無(wú)耐藥性等優(yōu)點(diǎn)[2,3],目前廣泛應(yīng)用于治療穩(wěn)定型心絞痛。目前臨床已有關(guān)于NCR 治療不穩(wěn)定型心絞痛的報(bào)道[4],為探討NCR治療非ST抬高型急性冠脈綜合征的療效及安全性,本研究通過(guò)采用硝酸甘油和NCR對(duì)比治療,觀察其療效及不良反應(yīng),旨在為臨床研究提供依據(jù)。
1.1 對(duì)象 選取2017-10至2019-01我院心血管內(nèi)科收治的老年非ST抬高型急性冠脈綜合征患者170例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 年齡60~75歲;(2)冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography,CAG)或冠狀動(dòng)脈CT血管造影(coronary CT angiography,C-CTA)、心電圖等檢查結(jié)果診斷為非ST抬高型急性冠脈綜合征患者,病程≤2周;(3)患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重肝腎疾病、明顯低血壓或休克、肥厚梗阻性心臟病、急性心肌梗死;(2)嚴(yán)重出血傾向、青光眼、既往有NCR或單硝酸異山梨酯過(guò)敏者。隨機(jī)分為硝酸甘油組和NCR組。硝酸甘油組86例,男45例,女41例;年齡60~74歲,平均66.7歲;合并疾病,高血壓20例,糖尿病10例,心力衰竭7例。NCR組84例,男34例,女50例;年齡61~72歲,平均65.8歲;合并疾病,高血壓28例,糖尿病7例,心力衰竭4例。兩組患者性別、年齡、病程及合并疾病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。
1.2 治療方法 入院后兩組患者均予以抗血小板、調(diào)脂等常規(guī)治療,抗血小板治療:口服氯吡格雷[賽諾菲安萬(wàn)特(杭州)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083]100 mg , 1次/d;阿司匹林[賽諾菲安萬(wàn)特(杭州)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021]100 mg ,1次/d;口服瑞舒伐他汀(國(guó)藥準(zhǔn)字J20120006)10 mg, 1次/d。硝酸甘油組加用硝酸甘油20 μg/min輸液泵靜脈泵入,每日滴注25 mg,20 h內(nèi)滴完;NCR組加用NCR靜脈滴注(北京四環(huán)科寶制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)19040333),以2 mg/h為起始劑量,每日滴注12 mg,6 h內(nèi)滴完。兩組均連續(xù)治療7 d。
1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1周后觀察兩組患者的臨床療效、心絞痛發(fā)作頻率及心電圖ST 段壓低幅度。參照《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)定治療效果。(1)顯效:心絞痛不再發(fā)作或發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間較治療前減少>80%,疼痛程度也明顯減輕,心電圖見下移的ST段明顯改善或恢復(fù)正常;(2)有效:心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少50%~80%,疼痛程度有所減輕;心電圖見壓低的 ST段回升≥0.05 mV,但未恢復(fù)至正常水平,主要導(dǎo)聯(lián)T波變淺≥50%或由低平轉(zhuǎn)為直立;(3)無(wú)效:心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少<50%,甚至加重,疼痛程度無(wú)減輕,心電圖顯示無(wú)改變或缺血程度加重。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù) × 100%。觀察并記錄治療1周后出現(xiàn)頭痛、頭暈、低血壓(收縮壓<110 mmhg[4])、室性心動(dòng)過(guò)速、惡心嘔吐、上腹不適、皮疹過(guò)敏、貧血、血小板減少及肝腎功能異常等情況。隨訪3~6個(gè)月對(duì)兩組復(fù)發(fā)心絞痛情況進(jìn)行對(duì)比分析。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料采用百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 臨床療效 治療1周后,兩組心絞痛發(fā)作頻率與 ST 段壓低幅度均較入院前明顯緩解,NCR組顯效率(59.5%)明顯高于硝酸甘油組(19.8%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),NCR組無(wú)效率明顯低于硝酸甘油組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NCR組治療總有效率97.6%,硝酸甘油組總有效率為73.3%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。
表1 兩組心絞痛患者治療1周后療效對(duì)比 (n;%)
2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 NCR組不良反應(yīng)總發(fā)生率為53.6%,明顯低于硝酸甘油組的84.9%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。發(fā)生皮疹患者立即停藥后好轉(zhuǎn),其余不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均明顯緩解。心率過(guò)速患者口服穩(wěn)心顆粒后緩解,頭痛頭暈明顯者口服阿司匹林腸溶片治療,嘔吐明顯者肌內(nèi)注射胃復(fù)安緩解,上腹不適患者口服奧美拉唑腸溶片后緩解;血肌酐升高和尿蛋白陽(yáng)性患者經(jīng)低鹽飲食及對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。
表2 兩組心絞痛患者治療期間不良反應(yīng)對(duì)比 (n;%)
2.3 隨訪 170例患者均獲隨訪,時(shí)間3~6個(gè)月。NCR組僅2例復(fù)發(fā)心絞痛,硝酸甘油組16例復(fù)發(fā)心絞痛,兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),均于治療后2~4個(gè)月復(fù)發(fā),經(jīng)再次入院治療后好轉(zhuǎn)。
3.1 NCR治療的優(yōu)勢(shì) 目前,藥物治療仍是老年非ST抬高型急性冠脈綜合征的首選治療方法,常規(guī)通過(guò)抗血小板、抗凝、調(diào)脂等來(lái)改善其預(yù)后。其中最常用的是硝酸酯類藥物,易誘發(fā)老年患者頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,另外老年患者很難在短時(shí)間內(nèi)糾正冠脈供血,且長(zhǎng)時(shí)間、大劑量應(yīng)用硝酸酯類藥物容易產(chǎn)生耐藥[3,4]。有研究發(fā)現(xiàn),在非ST抬高型急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制中,除斑塊不穩(wěn)定、血小板聚集等因素外,冠脈痙攣也是重要的參與因素[5]。NCR是緩解穩(wěn)定型心絞痛癥狀的有效藥物,作為首個(gè)應(yīng)用于臨床的ATP敏感的鉀通道開放劑,能有效解決上述問題[6-8],具有以下優(yōu)勢(shì):(1)除具有類硝酸酯的作用,還兼有開放鉀離子通道的作用,可持續(xù)24 h發(fā)揮對(duì)心肌的抗缺血保護(hù)[9],且不會(huì)發(fā)生耐藥性;(2)可擴(kuò)張不同直徑冠狀動(dòng)脈[10],且能改善微血管供血,避免了直徑<100 μm的冠狀動(dòng)脈由于缺乏硝酸酯轉(zhuǎn)化酶而不能發(fā)揮硝酸酯類藥物擴(kuò)張血管作用的不足[11,12];(3)對(duì)無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈狹窄,卻因冠狀動(dòng)脈末端小血管流速緩慢等問題而發(fā)生急性冠脈綜合征的患者,能有效緩解其心絞痛癥狀[13,14]。本研究采用NCR治療老年非ST抬高型急性冠脈綜合征結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療1周后兩組心絞痛發(fā)作頻率與 ST 段壓低幅度均較入院前明顯緩解,NCR組顯效率明顯高于硝酸甘油組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NCR組2例(2.4%)無(wú)效患者均為用藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)后立即停藥者,硝酸甘油組有23例(26.7%)無(wú)效患者均為產(chǎn)生耐藥性者,NCR的總有效率達(dá)97.6%,明顯高于硝酸甘油組的73.3%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證明NCR對(duì)緩解心絞痛癥狀具有優(yōu)勢(shì)且耐藥性較低。
3.2 NCR不良反應(yīng)的防治及隨訪 本研究發(fā)現(xiàn),NCR組不良反應(yīng)總發(fā)生率為53.6%,明顯低于硝酸甘油組的84.9%。兩組患者治療后頭暈頭痛的發(fā)生率最高,可能與外周血管擴(kuò)張有關(guān),經(jīng)服用阿司匹林腸溶片后癥狀緩解。對(duì)于消化系統(tǒng)并發(fā)嘔吐的患者,可能與藥物刺激引起胃酸分泌過(guò)多有關(guān),建議肌內(nèi)注射甲氧復(fù)方磺胺,同時(shí)服用奧美拉唑腸溶片,減少對(duì)胃黏膜的刺激。Takahide等[15]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)靜脈注射48 mg NCR能減少經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后血清肌酐和血清胱抑素C的升高,降低腎小球?yàn)V過(guò)率,說(shuō)明NCR對(duì)腎功影響較小,NCR組有2例出現(xiàn)血肌酐升高及尿蛋白一過(guò)性陽(yáng)性,2例出現(xiàn)腎功異常,均經(jīng)低鹽飲食及對(duì)癥處理后恢復(fù)正常[16]。所以在用藥期間應(yīng)密切觀察不良反應(yīng),一旦出現(xiàn)異常,立即停藥,并采取適當(dāng)?shù)膽?yīng)對(duì)措施。本研究對(duì)170例均獲隨訪,時(shí)間3~6個(gè)月。NCR組僅2例復(fù)發(fā)心絞痛,硝酸甘油組16例復(fù)發(fā)心絞痛,均于治療后2~4個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),經(jīng)再次入院治療后好轉(zhuǎn),說(shuō)明應(yīng)用NCR遠(yuǎn)期療效較好,不易產(chǎn)生耐藥性。
綜上所述,NCR應(yīng)用于非ST抬高型急性冠脈綜合征患者的治療,臨床療效好,不良反應(yīng)發(fā)生率低,值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究觀察時(shí)間較短,對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)有一定的局限性,在今后的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本并加強(qiáng)對(duì)NCR的長(zhǎng)期療效的監(jiān)測(cè),為臨床用藥提供更客觀的依據(jù)。