孫薇 潘浩

腦卒中俗稱“中風”，主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中以缺血性腦卒中為多。近年來，干細胞產品和藥品的移植已經可以解決人類一些難治性疾病的治療難題，并為治療腦卒中提供了新的思路和方法。

目前，用于移植的干細胞主要有胚胎干細胞、成體干細胞和誘導多能干細胞。對治療腦卒中而言，成體干細胞中的間充質干細胞（MSC）由于其高度自我增殖、低免疫原性、來源豐富（可來源于骨髓、臍血、臍帶和脂肪組織等）、培養(yǎng)成功率高的優(yōu)勢而獲得了較多的研究與使用，成為繼骨髓間充質干細胞之后的又一重要干細胞來源[1，2，3]。本文將重點介紹間充質干細胞治療腦卒中技術應用發(fā)展與專利發(fā)展態(tài)勢。

間充質干細胞治療腦卒中的應用發(fā)展概況

截至2019年2月，中國有臨床試驗登記的間充質干細胞治療腦部疾病記錄共有7項（表1），細胞來源涉及骨髓MSC、臍帶MSC兩種，腦部適應癥涉及腦卒中有1項（急性缺血性腦卒中）。目前，全球已有13項干細胞治療藥物/產品上市，其中韓國3項、加拿大1項、意大利1項、美國4項、印度1項、澳洲1項、歐洲2項，細胞來源涉及間充質干細胞的有7項，適應癥并未涉及腦卒中。近日，西比曼生物旗下用于治療膝骨關節(jié)炎（KOA）的異體人源脂肪間充質祖細胞注射液AlloJoin獲得CDE的《藥物臨床試驗批件》（批件號CXSL1800109），這是CDE默示許可的首個干細胞治療獲批進入II期臨床試驗的干細胞產品。

從以上信息看，涉及使用間充質干細胞治療腦卒中的應用產品或藥品仍然很稀缺。

（一）數(shù)據(jù)采集方法

本文通過IncoPat專利檢索平臺，檢索時間為2019年2月，經人工去噪后，獲得435個專利族，其中有CN專利80件。由于專利從申請到公開存在滯后期，2017年后的大量專利尚未公開，因而文中2017年以后的數(shù)據(jù)僅供參考。

（二）總體態(tài)勢分析

為了解MSC用于治療腦卒中技術的總體發(fā)展狀況，本文對近20年來相關專利的申請趨勢進行了分析（圖1）。如圖所示，2000-2003年，相關專利申請尚處于萌芽期，全球專利申請量和增長速度均較低，同期國內申請量更是遠低于世界水平。自2004年開始，美國的相關專利布局迅速增多，日本也緊隨其后，自此全球相關專利申請進入平穩(wěn)增長期，總體趨勢上保持著平穩(wěn)較快的增長。值得注意的是，在該增長期內，中國相關專利申請的數(shù)量雖然也有所增加，但整體上仍處于較低水平，到2016年才突破10個專利族/年，與世界水平存在較大差距。

（三）技術分支分析

1.MSC來源

MSC來源廣泛，移植中經常使用的有骨髓、脂肪、臍帶、胎盤、牙髓等來源。本文對專利技術中使用的MSC來源情況進行了比較（圖2），結果顯示：中國與全球在MSC細胞來源方面的專利布局情況相似，比例由高到低依次是骨髓、脂肪、臍帶血或臍帶組織、胎盤、牙髓。其中骨髓MSC使用最多，占比達到1/3以上;牙髓MSC應用較晚，占比尚不足1/10。

從全球專利申請態(tài)勢上看，骨髓MSC技術起步最早，從誕生之日起一直保持穩(wěn)步增長。脂肪MSC技術申請量的年度變化較大，但整體上仍處于上升趨勢;臍帶和胎盤來源的MSC技術在2013年達到申請量頂峰后均出現(xiàn)了一定程度的回落，說明這兩種技術在腦卒中的治療中可能遇到一定瓶頸，發(fā)展后勁不足;牙髓MSC技術起步較晚，申請數(shù)量還很少，但存在上升趨勢;各技術分支在中國的專利申請量均較小，未表現(xiàn)出明顯的趨勢性，胎盤和牙髓兩種來源的細胞在腦卒中的治療應用方面尚處于比較空白的狀態(tài)。

2.MSC的移植途徑

MSC可通過多種途徑輸注移植，常見的有動、靜脈輸注，腦內移植、經鼻移植等。移植途徑分析結果顯示（圖3），MSC的移植以動、靜脈輸注為主，二者占比之和超過了2/3，且動脈途徑略多于靜脈途徑。腦內和鼻腔也是較為常見的移植途徑，而腰椎穿刺在腦卒中治療中并非常規(guī)途徑，申請量很少。中國與全球在移植途徑方面的專利布局較為類似。

從全球專利申請態(tài)勢上看，動、靜脈輸注起步最早，其中動脈輸注受到了更多關注，增長更為迅速，靜脈輸注的增長趨勢則相對緩慢;腦內移植途徑的專利申請自2004年開始出現(xiàn)，逐年變化較大，且2014年后出現(xiàn)了下降趨勢;鼻腔途徑的專利申請主要集中在2011年后，未顯示出明顯趨勢;腰椎穿刺途徑僅有偶發(fā)的專利申請。國內申請中，動脈輸注的優(yōu)勢更加明顯，其他移植途徑未顯示出趨勢性。

3.MSC的類型（自體、異體）

自體干細胞移植因能克服免疫原性和傳染性等問題，因而在臨床中得到了較廣的應用，而異體干細胞移植多用于動物實驗[4]。根據(jù)對細胞類型的統(tǒng)計分析可知，該領域的專利申請也以使用自體干細胞為主，全球專利中涉及自體干細胞和異體干細胞的專利族分別為125個和49個，中國專利中的相應數(shù)字為20個和5個，這與產業(yè)實際應用情況相符。

4.治療腦卒中的類型

腦卒中根據(jù)病變類型可分為兩類，缺血性腦卒中和出血性腦卒中，前者是卒中的主要類型，主要包括腦梗塞和腦缺血，后者在患者中占比較少，主要包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。對MSC治療腦卒中的類型進行了分析，該技術領域的專利申請多針對缺血性腦卒中的治療，全球專利中涉及缺血性腦卒中和出血性腦卒中的專利族分別為134個和50個，中國專利分別為28個和9個，與此類腦卒中患者數(shù)量占比大的實際情況一致。

（四）地域分析

從申請人國別上看，美國是該技術領域中的主要研發(fā)力量，其專利申請量占全球總數(shù)的42%，超過了排名第2-5位的韓國（16%）、日本（10%）、中國（8%）和以色列（5%）四國的總和。中國申請人平均占比僅8%，反映出我國在MSC治療腦卒中領域的研發(fā)實力較弱，仍有較大的上升空間。

美國不僅是最主要的技術來源國，也是最主要的專利布局目標國。專利公開數(shù)量排名前十的國家和地區(qū)是：美國（145）、WIPO（74）、日本（52）、韓國（51）、中國（42）、印度（29）、EPO（18）、中國臺灣（8）、德國（4）、澳大利亞（2）。排名僅次于美國的4個重要專利布局目標國日、韓、中、印均為亞洲國家，相關專利亞洲布局數(shù)量遠超歐洲，這與腦卒中在亞洲國家的高發(fā)病率有關，也體現(xiàn)出各大公司對亞洲市場的重視。

（五）申請人分析

申請人排名顯示，該領域申請人比較分散，沒有占據(jù)明顯優(yōu)勢地位的巨頭企業(yè)。主要申請人以高校居多，前十名中有六所高校（或高校基金會），說明該領域的技術多處于早期臨床前階段，產業(yè)轉化程度不高。前20名的申請人中，尚未有中國的公司和高校。

結論

目前，MSC治療腦卒中的技術研究和專利申請量處于提升態(tài)勢，說明該技術具有較大的發(fā)展空間;同時表現(xiàn)出較為穩(wěn)定的上升趨勢，也說明該技術領域近十年來還未能出現(xiàn)突破性進展，研究難度較大。美國在這一技術領域占有絕對優(yōu)勢，而我國相比于美、韓等國還存在很大差距。我國是卒中高發(fā)的國家，卒中治療有著巨大的市場前景，研發(fā)能力與市場容量之間的巨大落差應當引起重視。為此，我國企業(yè)和高校還需進一步投入力量，以搶在國外公司之前布局專利、占領市場。專利布局與藥品獲批上市情況較為一致，藥物獲批上市的美、韓等國同樣也是最重要的專利來源國和布局目標國，說明這些國家的研發(fā)主體具有從研發(fā)到專利保護再到注冊上市的一整套成熟體系，能夠很好地利用專利來保護市場，從而長期保持在這一技術領域的優(yōu)勢地位。

從世界范圍內看，當前該領域的研發(fā)主體以高校為主，產業(yè)轉化的程度不高，尚無產品上市，這也體現(xiàn)出該技術領域的研發(fā)難度巨大，技術研發(fā)距離大規(guī)模產業(yè)化仍有相當?shù)牟罹唷Υ?，我國可以借鑒外國的經驗與模式，以高校和研究機構作為該領域主要研發(fā)力量，企業(yè)則可通過技術轉移轉化等方式跟進。

在細胞來源上，骨髓和脂肪目前是最占優(yōu)勢的MSC來源，技術較為成熟且保持著良好的發(fā)展空間;牙髓MSC起步較晚，在我國尚處比較空白的狀態(tài)，但上升趨勢明顯。在移植途徑方面，動脈輸注是發(fā)展勢頭最強的途徑，靜脈輸注緊隨其后，而腦內、鼻腔和腰椎穿刺途徑均顯示出一定的頹勢。在MSC類型上，自體細胞明顯優(yōu)于異體細胞，是當前及未來的主要研發(fā)方向。在疾病類型上，缺血性腦卒中因其患者眾多、市場規(guī)模大而開發(fā)出大量技術，是當前研究的熱點，但同時我們也應當意識到，出血性腦卒中的市場規(guī)模雖然較小，但市場競爭者的數(shù)量也更少，其仍不失為較好的研發(fā)對象。

總之，MSC治療腦卒中是一個研發(fā)難度與市場前景并存的技術領域。我國在此領域的研究基礎薄弱，技術提升空間和市場前景巨大，如能投入力量加大研發(fā)力度，一旦取得突破，則未來市場前景可期。

參考文獻

[1]趙欣，譚軍，間充質干細胞治療缺血性腦卒中臨床研究現(xiàn)狀[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報，2017，34（6）：545-547、551

[2]韓聰 綜述，骨髓間充質干細胞治療缺血性腦卒中的研究進展[J].中國臨床神經外科雜志，2011，16（11）：697-700

[3]Toyoshima A1， Yasuhara T， Date I. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke.Acta Med Okayama.2017，71（4）：263-268

[4]鄭建峰，畢敏.骨髓間充質干細胞治療缺血性腦卒中的研究進展[J].中華全科醫(yī)師雜志，2015，14（12）：982-984. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2015.12.027.