曾小峰 王立

【摘要】

原發(fā)性干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，也常伴有肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、腎、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷。其臨床表現(xiàn)多樣，表達(dá)譜寬，治療取決于病情輕重及器官累及情況。局部外分泌腺干燥癥可加強(qiáng)患者教育、改善環(huán)境、使用局部藥物等，嚴(yán)重器官受累需糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑等治療。近年來(lái)，生物制劑治療難治及復(fù)發(fā)患者取得了初步療效，但仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究確定長(zhǎng)期有效性。

【關(guān)鍵詞】

干燥綜合征；自身免疫性疾??；生物制劑

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren syndrome，PSS）是一種慢性進(jìn)展性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為外分泌腺的干燥癥，以及肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、腎臟、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷。PSS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，表達(dá)譜寬，因此，PSS的治療很難達(dá)成共識(shí)，主要取決于患者病情輕重及腺外臟器累及情況。

1 局部治療

多數(shù)PSS患者主要表現(xiàn)為口干、眼干等局部癥狀，部分合并高球蛋白血癥，無(wú)重要器官受累。很多患者長(zhǎng)期被嚴(yán)重的局部癥狀困擾，甚至影響生活質(zhì)量。國(guó)際治療推薦中，建議進(jìn)行積極的局部治療，并可針對(duì)不同患者選擇相對(duì)有效的藥物。

1.1 口干癥 唾液是維持口腔衛(wèi)生的重要成分，有潤(rùn)滑、緩沖、抗菌等作用，唾液缺乏可導(dǎo)致齲齒、口腔念珠菌感染等，建議定期進(jìn)行口腔健康監(jiān)測(cè)、保健，預(yù)防牙周疾病。輕度口干癥可使用唾液替代物、潤(rùn)滑劑，或通過(guò)咀嚼口香糖等機(jī)械性方法刺激唾液分泌。建議使用含氟制劑（漱口水或每半年涂氟）預(yù)防齲齒[1]。中重度口干癥患者若無(wú)禁忌癥可口服毒蕈堿受體激動(dòng)劑如毛果蕓香堿或西維美林等藥物增加唾液分泌，國(guó)內(nèi)常用的是茴三硫。生物制劑中僅有利妥昔（CD20）單抗可改善早期患者的口干[2]。

1.2 眼干癥 PSS患者易發(fā)干燥性角結(jié)膜炎。預(yù)防措施包括改善環(huán)境及不良生活習(xí)慣、避免使用減少眼淚產(chǎn)生的全身用藥及良好的眼瞼周圍衛(wèi)生等，這些措施可緩解輕度及間歇性癥狀。當(dāng)這些措施無(wú)效時(shí)，則可選擇人工淚液（如不含防腐劑的透明質(zhì)酸人工淚液）每日至少2次。中重度干眼癥患者易發(fā)眼表炎癥，可使用抗炎滴眼液。另外，外用0.05%或0.1%的環(huán)孢素滴眼液對(duì)中重度干眼癥也有效。瞼板腺功能障礙的患者，可使用含脂質(zhì)成分的人工淚液、溫敷按摩、外用阿奇霉素、脂質(zhì)體噴霧或口服多西環(huán)素及全身抗炎藥物、眼瞼手術(shù)等治療方法[3]。生物制劑中僅利妥昔單抗可以改善干眼癥。

2 全身治療的用藥選擇及治療強(qiáng)度

出現(xiàn)系統(tǒng)受累的PSS患者累及器官不同、臨床表現(xiàn)不同、嚴(yán)重程度不同、病情進(jìn)展速度不同，治療時(shí)機(jī)和強(qiáng)度的選擇也不同。需要在治療前或同時(shí)（如病情發(fā)展迅速者）充分評(píng)估器官受累程度，根據(jù)不同情況制定不同的“個(gè)性化”精準(zhǔn)治療方案。

2.1 乏力 乏力是很多PSS患者共同的非特異性表現(xiàn)，但改善困難，多數(shù)藥物被證實(shí)對(duì)PSS患者的乏力無(wú)效，包括羥氯喹（HCQ）[4]、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、BAFF拮抗劑等（Belimumab）。

2.2 腺體受累 PSS患者出現(xiàn)腺體腫痛需警惕結(jié)節(jié)病、IgG4相關(guān)疾病、淋巴瘤及其他腺體腫瘤等。如單純唾液腺腫痛而無(wú)膿腫形成，可選擇非甾體類抗炎藥（NSAIDs）或短期的糖皮質(zhì)激素治療。若出現(xiàn)慢性復(fù)發(fā)性阻塞性涎腺炎，還需借助口腔外科的微創(chuàng)內(nèi)鏡或機(jī)械擴(kuò)張疏通導(dǎo)管[5]，并導(dǎo)管內(nèi)用糖皮質(zhì)激素；還可以注射A型肉毒毒素。難治性病變可考慮手術(shù)切除。

2.3 關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎 一半以上的PSS患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，輕者可使用NSAIDs對(duì)癥，重者可選擇HCQ、甲氨蝶呤（MTX）、來(lái)氟米特（LEF）、雷公藤多甙及小劑量糖皮質(zhì)激素[6]。

2.4 皮膚表現(xiàn) 環(huán)形紅斑可局部使用糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)全身使用糖皮質(zhì)激素。HCQ和氯喹[7]、MTX也有效，另外，硫唑嘌呤（AZA）、氨苯砜、沙利度胺、霉酚酸酯（MMF）也可用于治療難治型環(huán)形紅斑。較重的血管炎樣皮疹，如紫癜、皮膚潰瘍、壞疽、微梗死、蕁麻疹樣皮疹等，多提示內(nèi)臟可能也有血管炎病變，預(yù)后較差，治療可相對(duì)積極，故可給予全身糖皮質(zhì)激素治療，并合用AZA、MMF或MTX等免疫抑制劑。

2.5 肺臟受累 約20%的PSS患者可出現(xiàn)肺臟受累，間質(zhì)性肺疾?。↖LD）常見(jiàn)，輕中度ILD 常不需治療，對(duì)于臨床無(wú)癥狀、肺臟受累<10%且一氧化碳彌散量（DLCO）>65%的患者建議每半年評(píng)估一次胸部CT。重度ILD需使用糖皮質(zhì)激素，并聯(lián)合CTX、AZA、MMF、雷公藤多甙等免疫抑制劑。吡非尼酮等抗纖維化藥物已被批準(zhǔn)用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化[8]，是否可使PSS的ILD獲益，尚須進(jìn)一步評(píng)估。

2.6 腎臟受累 PSS腎臟受累最常見(jiàn)的是小管間質(zhì)病變，以遠(yuǎn)端腎小管受累為主，易導(dǎo)致腎小管酸中毒、低鉀血癥，需長(zhǎng)期使用碳酸氫鈉和（或）補(bǔ)充枸櫞酸鉀等電解質(zhì)。也有文獻(xiàn)推薦更積極的治療手段，如使用糖皮質(zhì)激素和（或） MMF等免疫抑制劑等[9]，并不推薦臨床中常用的CTX[10]。若出現(xiàn)膜增生性腎小球腎炎（MPGN）、膜性腎病等小球病變，臨床常參照狼瘡腎炎的治療推薦，如誘導(dǎo)緩解多使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX、環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑，AZA、MMF等可作為維持緩解治療。

2.7 肌肉受累 糖皮質(zhì)激素是PSS相關(guān)肌炎的首選用藥，根據(jù)病情輕重選擇用法用量。免疫抑制劑首選MTX，也可使用AZA、MMF、他克莫司或環(huán)孢素、靜脈用丙種球蛋白（IVIG）等，利妥昔單抗也有效[11]。如同時(shí)合并ILD，則常選擇CTX、雷公藤多甙等。

2.8 神經(jīng)系統(tǒng)受累 PSS常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變，包括感覺(jué)神經(jīng)病、神經(jīng)元病、顱神經(jīng)病、自主神經(jīng)病等，根據(jù)嚴(yán)重程度可給予IVIG和（或）糖皮質(zhì)激素（MP 500～1000mg/d沖擊3～5d或潑尼松1mg/kg 4～8周）治療[12]。對(duì)周圍神經(jīng)病變療效較好的免疫抑制劑是CTX，AZA、MMF等可作為維持緩解用藥，利妥昔單抗的證據(jù)不確切，血漿置換可用于頑固患者。

PSS如出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎（NMO）、多發(fā)性硬化（MS）等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，由于致殘率高，治療需更加積極。可選擇大劑量糖皮質(zhì)激素，并同時(shí)給予免疫抑制劑治療，CTX也可作為首選，MMF或AZA可用于維持緩解，重癥患者還可考慮血漿置換、利妥昔單抗等。AQP4抗體陽(yáng)性的患者需長(zhǎng)期隨診，防止復(fù)發(fā)[13]。

2.9 血液系統(tǒng)受累 輕度血液系統(tǒng)受累可隨診觀察，重者若出現(xiàn)嚴(yán)重溶血性貧血、血小板減少性紫癜等，治療常選擇糖皮質(zhì)激素、IVIG，并聯(lián)合環(huán)孢素或他克莫司等免疫抑制劑，MMF、CTX也可作為二線治療，難治性患者可嘗試?yán)孜魡慰埂?/p>

2.10 冷球蛋白血癥 PSS導(dǎo)致的冷球蛋白血癥輕者可僅有紫癜、雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)痛等，重者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累、皮膚血管炎、MPGN 等，甚至危及生命。重癥患者可使用糖皮質(zhì)激素（必要時(shí)沖擊）、CTX、血漿置換、利妥昔單抗、AZA、MMF 等聯(lián)合治療[14]。

3 相關(guān)生物制劑在PSS治療中的地位

由于PSS的發(fā)病機(jī)制中，B淋巴細(xì)胞起到重要作用，近年來(lái)針對(duì)難治性PSS患者，以B細(xì)胞為主要靶點(diǎn)的利妥昔單抗越來(lái)越被重視，但目前認(rèn)為其主要作用是維持緩解、減少?gòu)?fù)發(fā)，而不是誘導(dǎo)緩解、改善急癥。如SLE導(dǎo)致的難治型血小板減少性紫癜，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科在國(guó)際上首次報(bào)道，小劑量的利妥昔單抗（100mg/周，共4周）療效顯著[15]，且可有較長(zhǎng)的維持穩(wěn)定，該方案同樣適用于PSS患者（結(jié)果尚未發(fā)表）。PSS導(dǎo)致的復(fù)發(fā)型NMO，標(biāo)準(zhǔn)的利妥昔單抗方案[375mg/（m2·周），共4周]能起到減少?gòu)?fù)發(fā)的作用[16]。相關(guān)的大規(guī)模RCT研究仍在進(jìn)行中，在最后結(jié)果分析得出之前，利妥昔單抗暫不具備PSS治療的適應(yīng)征，除非難治性患者無(wú)其他選擇的情況。關(guān)于其他的生物制劑，TNF拮抗劑已被證實(shí)無(wú)效，另外的新型生物制劑包括針對(duì)IL-6、CTLA4、CD22、CD40、BAFF、ICOSL、CD11a、LTβR及PI3Kδ等靶點(diǎn)的藥物，目前尚處于臨床試驗(yàn)階段，需要進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)[17]。

綜上所述，PSS的治療雖已有地區(qū)性的治療推薦[18]，但目前全球范圍內(nèi)并無(wú)公認(rèn)而統(tǒng)一的共識(shí)或指南，基于RCT的證據(jù)也偏少，多依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)選擇。PSS臨床表現(xiàn)多樣，異質(zhì)性強(qiáng)，臨床醫(yī)生需重視患者的主觀癥狀，并全面評(píng)價(jià)患者的病情、器官受累輕重程度，有針對(duì)性的選擇不同治療方案，輕癥患者僅需局部治療，中重癥患者則需全身激素、免疫抑制劑治療，危重癥、難治復(fù)發(fā)型患者甚至需要激素沖擊、血漿置換和（或）利妥昔單抗等治療。正確的個(gè)性化治療的目的在于，挽救并維持器官功能、緩解臨床癥狀，并盡量減少藥物副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，改善長(zhǎng)期預(yù)后。

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