張斌太 豐育功 朱娜

【關(guān)鍵詞】顱內(nèi)動(dòng)脈瘤;形成;遺傳學(xué);研究

【中圖分類(lèi)號(hào)】R743.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2019.2..02

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是導(dǎo)致自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要原因，該病致殘率和致死率高。目前顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制仍不能完全清楚，它的形成是由遺傳學(xué)、多種后天因素綜合作用的結(jié)果。遺傳因素可導(dǎo)致部分動(dòng)脈瘤的形成已獲得共識(shí)，現(xiàn)主要從遺傳學(xué)方面就有關(guān)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的研究進(jìn)展綜述如下。

1 神經(jīng)纖維瘤?、裥?/p>

神經(jīng)纖維瘤?、裥褪且环N系統(tǒng)性疾病，發(fā)病率在20～30/10萬(wàn)。神經(jīng)纖維瘤、淺褐色的斑點(diǎn)，以及虹膜上的Lisch結(jié)節(jié)是最初的臨床表現(xiàn)。早在1945年該病血管系統(tǒng)的并發(fā)癥就得到了認(rèn)識(shí)，其典型的表現(xiàn)是大中型動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈瘤、狹窄和瘺管形成。其患者伴發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤有囊狀、梭形，還有一部分夾層動(dòng)脈瘤。此病人的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤常與缺血性腦血管病并存，由于血管脆性較正常人高，大大增加了開(kāi)顱夾閉術(shù)和介入栓塞術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)性。該病伴有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的報(bào)道例數(shù)不斷地增加，有人建議對(duì)患有此病的患者進(jìn)行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的篩查。它的病因是負(fù)責(zé)編碼神經(jīng)纖維素的基因（NF1）發(fā)生突變。神經(jīng)纖維素中的三磷酸鳥(niǎo)甘激活蛋白（GAP）功能域與細(xì)胞中的微管相結(jié)合，可能通過(guò)影響微管功能來(lái)調(diào)控包括血管結(jié)締組織在內(nèi)的多種結(jié)締組織的形成。

2 多囊腎

多囊腎是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率在100/10萬(wàn)左右。該病在多個(gè)臟器中出現(xiàn)囊腔包括腎臟、肝臟、胰腺、脾臟、卵巢及精囊;也屬于遺傳性的結(jié)締組織疾病，可侵犯脈管系統(tǒng)（動(dòng)脈瘤以及動(dòng)脈夾層）、腦膜及心臟的瓣膜等多種結(jié)締組織。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、慢性硬膜下血腫、頭頸部動(dòng)脈夾層、顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜囊腫，顱內(nèi)動(dòng)脈肌營(yíng)養(yǎng)不良多種疾病都已證實(shí)與該病有關(guān)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道在尸檢中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人中，約25%的人合并多囊腎;但在全部顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人中，僅2%～7%伴有多囊腎。該病患者動(dòng)脈瘤性SAH出現(xiàn)的年齡較早，死亡率偏低;腦動(dòng)脈瘤首次發(fā)現(xiàn)后，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，出現(xiàn)新發(fā)動(dòng)脈瘤危險(xiǎn)增加。第4號(hào)染色體上的基因（PKD2）和第16號(hào)染色體上的基因（PKD1）發(fā)生突變是85% 該病的發(fā)病原因。蛋白質(zhì)多胱氨酸1和多胱氨酸2分別由基因PKD1和PKD2編碼，他們是完整的膜蛋白，可能在保持結(jié)締組織細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性方面起作用。

3 馬方綜合征

馬方綜合征主要表現(xiàn)是骨骼、眼睛，心血管系統(tǒng)、腦脊膜發(fā)生改變。動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈破裂是此病成人最常見(jiàn)的死亡原因。高挑的身材、細(xì)長(zhǎng)的手指或腳趾、前胸畸形、異位晶狀體及硬腦膜擴(kuò)張等都可協(xié)助診斷馬方綜合征。其病人伴發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤有囊狀、梭形和夾層動(dòng)脈瘤，椎動(dòng)脈和頸動(dòng)脈多擴(kuò)張和扭曲。馬方綜合征與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤之間的聯(lián)系至今未明確證實(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道馬方綜合征患者出現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的概率較正常人群明顯升高。馬方綜合征的病因是負(fù)責(zé)編碼fibrillin-1（FBNl）的基因突變。fibrillin-1是一種糖蛋白，是組成微絲的主要部分，而微絲是組成細(xì)胞外基質(zhì)的主要部分，也分布在如動(dòng)脈、皮膚等彈力組織中和如眼睛晶狀體等非彈力組織中。有人認(rèn)為fibrillin-1在維持結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)完整性上有重要作用。

4 α1-抗胰蛋白酶缺乏癥

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成的危險(xiǎn)因素之一是蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)的完整性需要不同種類(lèi)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如彈力蛋白和膠原蛋白。這些蛋白需要蛋白酶降解，蛋白酶抑制劑調(diào)節(jié)降解過(guò)程。α1-抗胰蛋白酶是一種功能強(qiáng)大的抗蛋白酶。α1-抗胰蛋白酶的初級(jí)作用對(duì)象不是胰蛋白酶，而是嗜中性的彈力蛋白酶。動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈纖維肌肉發(fā)育不良及動(dòng)脈夾層都與α1-抗胰蛋白酶缺乏有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道在對(duì)362例α1-抗胰蛋白酶缺乏癥病人隨訪，發(fā)現(xiàn)3例出現(xiàn)動(dòng)脈瘤性SAH，高于正常人群發(fā)病率。α1-抗胰蛋白酶的基因在第14號(hào)染色體，攜帶有缺陷型基因的病人，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)α1-抗胰蛋白酶的含量很低。

Ehlers-Danlos綜合征Ⅳ型罕見(jiàn)并診斷困難，是遺傳性結(jié)締組織疾病，主要表現(xiàn)在身體的所有部位都可能出現(xiàn)大中型動(dòng)脈動(dòng)脈瘤，動(dòng)脈夾層的破裂出血。多數(shù)病人死于動(dòng)脈瘤破裂引起的并發(fā)癥。一些面部和皮膚特征可協(xié)助診斷，總結(jié)如下：能清晰的看到虹膜周?chē)柲さ拇笱劬?小耳垂的耳朵;薄嘴唇;扁鼻子;薄弱的皮膚，很容易受傷形成瘀斑;瘢痕薄而寬。有時(shí)候顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是該病首發(fā)形式，必須高度重視，明確診斷，因?yàn)樵摬』颊叩难艽嘈愿?，輕微創(chuàng)傷可出現(xiàn)嚴(yán)重后果。該病的發(fā)病原因是負(fù)責(zé)編碼Ⅲ型膠原的前-α1（Ⅲ）鏈的2號(hào)染色體上的基因（COL3A1）突變。這種膠原是組成彈性組織主要部分，在動(dòng)脈、靜脈，子宮及空腔臟器中廣泛存在。

6 彈力纖維性假黃瘤

彈力纖維性假黃瘤（PXE）是一種影響皮膚、心血管系統(tǒng)和視覺(jué)系統(tǒng)中彈力纖維的疾病。發(fā)病率在1/10萬(wàn)。橙黃色丘疹是皮膚損傷的特點(diǎn)，血管樣色素條紋是眼部的典型表現(xiàn)形式。血管狹窄、閉塞和較少見(jiàn)的動(dòng)脈瘤等疾病是該病在血管系統(tǒng)的主要表現(xiàn)，中等大小的外周動(dòng)脈常受到侵犯，很少侵犯主動(dòng)脈，血管受累最常見(jiàn)的癥狀是下肢的間歇性跛行、腹部疼痛、胃腸道出血和高血壓。頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈較早出現(xiàn)狹窄和閉塞，顱外動(dòng)脈也受侵犯，常出現(xiàn)多發(fā)腦梗死。早在1957年首次報(bào)道了該病合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的病例，以后陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。合并的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的部位常在海綿竇內(nèi)，可導(dǎo)致動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，出現(xiàn)眼部癥狀而就診;動(dòng)脈瘤性SAH也是該病的常見(jiàn)并發(fā)癥。該病血管系統(tǒng)受侵犯主要與染色體顯性遺傳有關(guān)。彈力纖維的異?？赡苁窃摬“l(fā)病原因，但對(duì)于分子水平缺陷的研究目前尚不明確。

7 家族性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤

早在1954年Chambers首次報(bào)道了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的家族聚集現(xiàn)象，之后又有數(shù)百個(gè)家庭報(bào)道。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道在發(fā)生過(guò)動(dòng)脈瘤性SAH病史的患者中，其一級(jí)或者二級(jí)家屬中患有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的概率是7%～20%。據(jù)華盛頓King County研究，結(jié)果顯示發(fā)生過(guò)動(dòng)脈瘤性SAH的患者家族的SAH發(fā)病率幾乎是普通人群的2倍。家族性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤與非家族性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤相比，有一下幾個(gè)特征：動(dòng)脈瘤破裂的發(fā)生要早，動(dòng)脈瘤的尺寸偏小，出現(xiàn)新發(fā)動(dòng)脈瘤概率高，死亡率偏高。通過(guò)對(duì)已經(jīng)公布的家族譜系進(jìn)行隔離分析，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的遺傳方式。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，需要我們繼續(xù)努力研究，提高對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的認(rèn)識(shí)。

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本文編輯：劉欣悅