左榮臺 關俊杰 康慶林

股骨頭壞死(ONFH)是由不同病因導致股骨頭血運障礙，使骨細胞和骨髓成分發(fā)生缺血性壞死，在持續(xù)應力作用下，患者股骨頭塌陷，最終表現為髖關節(jié)功能障礙。根據病因不同，可分為創(chuàng)傷性ONFH和非創(chuàng)傷性ONFH，前者主要由髖關節(jié)外傷引起，后者主要由過量使用激素和酗酒所致。糖皮質激素作為臨床常用藥物，是引起非創(chuàng)傷性ONFH的主要原因[1]。近年來，國內外學者對激素性股骨頭壞死(SANFH)的治療進行了大量探索，提高了SANFH的治療水平。本文對SANFH治療的研究進展作一綜述。

1 非手術治療

1.1 高壓氧療法

高壓氧療法(HBOT)主要通過高壓氧艙向患者的肺動脈循環(huán)系統(tǒng)輸送100%的氧氣，使更多的氧氣進入組織和器官，有助于患者更快恢復。隨著研究的深入，有學者發(fā)現HBOT能夠安全有效地治療早期ONFH，減輕患者的疼痛、局部水腫，改善影像學指征和促進血管生成[2]。Li等[3]對HBOT治療ONFH進行系統(tǒng)評價研究發(fā)現，HBOT組的臨床療效較對照組高4.85倍，表明HBOT可顯著提高ONFH患者的臨床治療效果。目前，HBOT治療SANFH的具體機制尚不明確，但多項研究表明，HBOT可抑制過量使用激素導致的成骨與破骨失衡。Bosco等[4]發(fā)現，HBOT能夠調節(jié)氧化應激反應和炎性因子的變化，升高體內活性氧簇(ROS)水平，降低腫瘤壞死因子(TNF)α和白細胞介素(IL)-6的水平。這表明HBOT能夠通過調節(jié)與ROS相關的信號轉導通路，改善機體缺血部位的血液循環(huán)，也部分解釋了HBOT治療SANFH的機制問題。此外，TNF-α、IL-6的激活會促進破骨細胞的成熟分化，增強骨吸收作用，這表明骨吸收在SANFH中起著重要作用[5]。Vezzani等[6]也發(fā)現，HBOT可以使Ⅰ期和Ⅱ期ONFH患者的壞死區(qū)域減小，并可升高血清中的骨保護素(OPG)水平。HBOT治療ONFH安全有效，無需手術，但其療程長，需要醫(yī)患雙方有足夠的耐心和信心。

1.2 藥物治療

1.2.1 抗凝藥物

長期大量使用激素會導致血脂質代謝紊亂，血液黏稠度過高，易發(fā)生高凝現象，還會降低組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)和升高血漿中Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)抗原水平[7-8]，導致凝血異常，發(fā)生微血管內凝血，使股骨頭局部血供減少?？鼓幬锟杉m正高凝狀態(tài)和血液流變學的變化，延緩ONFH發(fā)生。Beckmann等[9]的研究發(fā)現，在兔SANFH模型上使用依諾肝素可以有效延緩ONFH發(fā)生。Cao等[10]于此基礎上在兔SANFH模型中聯(lián)合使用依諾肝素和血管擴張藥銀杏葉提取物EGb761發(fā)現，治療組比對照組的股骨頭骨密度更高，骨小梁結構更加規(guī)則，血管內皮生長因子(VEGF)和骨形態(tài)蛋白(BMP)-2的表達更高，顯示了更好的成骨和成血管現象。此外，Zhang等[11-12]的研究發(fā)現，在大鼠SANFH模型中使用維生素K2可促進ONFH部位的成骨和成血管，起到保護股骨頭的作用。維生素K2是已在臨床使用的抗凝劑，這為拓展維生素K的臨床適應證提供了一定依據。

1.2.2 降脂藥物

長期使用激素會引發(fā)脂質的異常分布，一旦脂質在髓腔內聚集將導致髓內高壓，影響股骨頭局部的微循環(huán)；且激素會促使骨髓間充質干細胞(BMSC)的成脂分化，導致股骨頭局部脂肪細胞增多[13]。因此，調節(jié)血脂亦可能是治療SANFH的一種策略。Nozaki等[14]的研究發(fā)現，普伐他汀可以降低SANFH發(fā)生率，并認為其可能是通過降低氧化應激反應和股骨頭部位的脂肪細胞比例來發(fā)揮作用的。Jiang等[15]也發(fā)現，普伐他汀可以抑制γ型過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)表達，促進Wnt信號轉導通路表達來保護股骨頭免受激素損害。但目前降脂藥物治療ONFH的研究多局限于基礎實驗，臨床療效還無法確定。

1.2.3 抗骨質疏松藥物

糖皮質激素會使骨細胞與成骨細胞凋亡，破骨細胞生存期延長，導致破骨與成骨的平衡被打破，引起骨質疏松，繼而導致股骨頭的生物力學性能下降，發(fā)生微小骨折，最終導致局部血運破壞，形成ONFH[16-18]。抗骨質疏松藥物特立帕肽治療非創(chuàng)傷性ONFH在動物模型研究與臨床試驗上均有開展。研究結果顯示，其主要通過促進BMSC向成骨細胞分化，增強成骨細胞增殖，減輕成骨細胞凋亡來達到治療目的；且治療效果明顯，并發(fā)癥較少[19-20]。雙磷酸鹽類藥物是為臨床常用抗骨質疏松藥物，有學者研究發(fā)現，應用該類藥物可以很有效地避免ONFH的發(fā)生和進展[21-22]。此外，維生素K2也可保護股骨頭，避免SANFH的發(fā)生[11-12]。綜上所述，抗骨質疏松藥物對SANFH有一定的治療作用，但如何使用這些藥物使其效果最大化尚需深入研究。

1.2.4 中醫(yī)藥

值得注意的是，在治療SANFH的藥物中，中醫(yī)藥憑借其對疾病獨特的認知和理論，已成為當下研究的熱點。在中醫(yī)藥中，紅花主要用于活血化瘀以及治療冠心病和中風等。Cui等[23]的研究發(fā)現，紅花多糖可以抑制地塞米松引發(fā)的成骨細胞Caspase-3信號轉導通路異常和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)降解，從而減輕細胞凋亡發(fā)生。淫羊藿苷也可以通過促進BMSC增殖和成骨分化，抑制成脂分化，來防治SANFH的發(fā)生[24- 25]。此外，我國已經在臨床上使用袁氏生脈成骨片治療SANFH[26]。有研究顯示，袁氏生脈成骨片能升高SANFH患者體內的血清蛋白水平，而這和患者的預后息息相關[27-28]。

2 手術治療

手術治療ONFH的主要目的是減緩疾病發(fā)展，防止股骨頭塌陷變形，最終達到保留股骨頭或降低髖關節(jié)置換概率的目的。適用于ONFH的手術治療方案也適用于SANFH。

2.1 單純髓心減壓

髓心減壓主要通過手術降低股骨頭的骨內壓，促進血液灌流，緩解ONFH進程。Marker等[29]回顧分析15年內接受髓心減壓的ONFH患者的療效，結果顯示1992年至2007年手術的患者(1 268髖)較1992年前手術的患者(1 337髖)預后更好，其中79% 的Ficat Ⅰ期患者病情無進展。他們認為，對于Ficat Ⅰ期或Ⅱ期的患者最好選用髓心減壓術，該術式優(yōu)點是操作簡單、創(chuàng)傷小、恢復快，對于早期ONFH患者療效較明確，但其無法為壞死區(qū)提供支撐，不能延緩股骨頭塌陷的發(fā)生[30]。

2.2 髓心減壓聯(lián)合骨誘導物

髓心減壓聯(lián)合骨誘導物治療是先通過髓心減壓術降低骨內壓促進血液灌流，再向減壓部位置入移植物，起到支撐和誘導成骨的作用。Wei等[31]對2006年至2008年162例(223髖)國際骨循環(huán)學會(ARCO )分期Ⅱ及Ⅲ期ONFH行髓心減壓聯(lián)合同種異體腓骨移植和自體骨移植患者進行隨訪研究發(fā)現，術后隨訪24個月時，患者髖關節(jié)Harris評分從61分上升到85分，他們認為該術式尤其適合股骨頭塌陷前期的患者。

吻合血管的游離腓骨移植(FVFG)是阻止骨壞死進展和促進壞死灶骨再生的有效方法，可為SANFH患者提供滿意的治療結果[32]。Ding等[33]對44例(78髖)行FVFG的SANFH患者隨訪至少2年(平均5.6年)后發(fā)現，患者術后Harris評分明顯升高，生理健康評分(PCS)和心理健康評分(MCS)評分明顯升高；影像學評估顯示49髖(62.8%)出現改善，證明FVFG對SANFH治療的有效性。同時Ding等[34]對FVFG術后的SANFH患者隨訪發(fā)現，使用維持劑量激素組與未使用激素組的預后沒有差別，表明術后維持劑量的皮質類固醇對FVFG的結果無不利影響。使用ARCO分期評測、SPECT/CT檢查發(fā)現，FVFG治療組的血管密度更高，壞死區(qū)域進展更慢[35]。還有學者對FVFG治療進行系統(tǒng)評價，均認為FVFG對ONFH有明顯的臨床療效[36-37]。FVFG不僅為壞死區(qū)域提供良好的物理支撐，還可以誘導壞死區(qū)域的骨修復，是一種療效明確的治療策略。還有學者聯(lián)合應用髓心減壓與自體骨髓細胞移植，取得很好的療效。Tabatabaee等[38]對18例患者(28髖)采用聯(lián)合法治療，術后每6個月隨訪1次，結果顯示，聯(lián)合法治療組的疼痛VAS和西安大略和麥克馬斯特骨關節(jié)炎指數均更低，且MRI圖像顯示患者恢復更佳，預后更好。

多孔鉭棒置入ONFH部位是相對較新的治療方法，它的微觀結構類似蜂窩且具有彈性，與骨組織類似，可以為股骨頭提供更多的物理支撐，從而使患者盡快下床鍛煉，縮短康復時間[39-41]。Tsao等[40]對113例ONFH患者行髓心減壓聯(lián)合多孔鉭棒置入術，隨訪3年，其中Steinberg分期Ⅰ～Ⅴ期患者的術后Harris評分均明顯提高；術后48個月髖關節(jié)存活率仍達72.5%，表明多孔鉭棒治療ONFH具有顯著療效。但是Papapietro等[42]指出，髓心減壓聯(lián)合多孔鉭棒置入術后存在大轉子骨折的風險，且有些患者病程進展到需行全髖置換術時還需取出多孔鉭棒，會增加手術難度。

3 干細胞治療和外泌體治療

對于SANFH的發(fā)病機制目前仍無統(tǒng)一定論，但已知激素會導致成骨與破骨失衡，BMSC趨向成脂分化及損害內皮細胞，從而導致股骨頭部位缺血，成骨能力下降[43-44]。有學者通過各種方法修飾BMSC，以增強其成骨能力和促進局部內皮細胞成血管，拓展對SANFH的防治手段。Yang等[45]將轉染基質細胞衍生因子(SDF)-1α的BMSC骨髓移植到SANFH大鼠后發(fā)現，移植組的骨修復和成血管現象明顯；體外實驗也顯示，轉染SDF-1α的BMSC成骨分化標志物(堿性磷酸酶、Runt相關轉錄因子2和骨鈣素)均高表達，而且可以促進內皮細胞的成血管傾向。

隨著技術進步以及人們對細胞認識的深入，陸續(xù)有研究將外泌體納入SANFH的防治。Tao等[46]發(fā)現，人富血小板血漿來源的外泌體可以抑制激素導致的BMSC、成骨細胞和內皮細胞凋亡，該外泌體還可以促進人BMSC與成骨細胞的成骨分化，并提高人微血管內皮細胞的成血管能力，從而預防SANFH發(fā)生。此外，Guo等[47]發(fā)現，滑膜間充質干細胞來源的外泌體也可以抵抗激素對BMSC的促凋亡作用，從而促進成骨。Liu等[48]對多能干細胞的研究發(fā)現，該細胞來源的外泌體亦可以促進SANFH壞死區(qū)域的血管再生，從而保護壞死區(qū)域血供并減少骨量損失。Li等[49]提取轉染修飾后缺氧誘導因子(HIF)-1α的BMSC來源外泌體，并用其治療兔SANFH，結果顯示，外泌體可以促進成骨和成血管。以上研究結果表明，不論單獨的成骨或成血管作用，還是既成骨又成血管作用，不同來源、不同處理方式獲取的外泌體都對SANFH有顯著療效，但這些結果尚待臨床研究來支持。

4 小結

綜上所述，無論非手術方法還是手術方法，SANFH的治療均已取得巨大進步，但學者們仍在努力尋求更為合適、合理的治療方案。值得注意的是，隨著分子生物學技術的迅速發(fā)展和對SANFH致病機制的進一步研究，干細胞和外泌體將會對SANFH治療起到重要作用。