劉劍，紀(jì)細(xì)心，張文超，周銳飛，陳碩，董一飛

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(江西南昌 330006)

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF)是一種快速漸進(jìn)型心力衰竭，常好發(fā)于老年女性，且新發(fā)心力衰竭老年女性患者有90%被診斷為HFpEF[1]。而HFpEF患者還在以較快的速率在增加，并達(dá)到所有心力衰竭患者診斷的50%[2]。HFpEF病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，對于該類患者目前并沒有有效干預(yù)和治療措施。目前臨床上常用射血分?jǐn)?shù)減少型心力衰竭(HFrEF)的經(jīng)典方法治療HFpEF，然而并沒有取得好的療效[3]。同時，前期已有關(guān)于運(yùn)動對HFpEF患者及其血管影響的相關(guān)研究。因此，本文主要是就HFpEF與運(yùn)動間關(guān)系進(jìn)行綜合性闡述。

1 HFpEF

1.1 定義及流行病學(xué) HFpEF是以心功能受損(主要是舒張功能障礙)為特點(diǎn)的一種異質(zhì)性臨床綜合征。其實質(zhì)就是心臟舒張儲備功能的受損導(dǎo)致心肌松弛不夠，最終引起運(yùn)動能力逐漸下降。其中，高血壓(HTN)、心臟肥厚、老年化、缺血、心動過速和糖尿病都是HFpEF易感因素。同時，房顫和女性人群加大了患HFpEF概率。

1.2 病理生理 當(dāng)前HFpEF具體病理生理機(jī)制尚不清楚，可能涉及左室增大、心房硬度增加、心臟收縮和舒張功能異常以及代謝異常等。HFpEF患者的心肌細(xì)胞直徑和肌纖維密度均較普通人大。心室纖維化引起HFpEF患者運(yùn)動早期肺動脈楔壓增大，進(jìn)一步引起肺動脈壓升高出現(xiàn)呼吸困難及運(yùn)動受限。同時，心室纖維化也是造成左室彈性舒縮減退(即被動硬化)，所以HFpEF有舒張功能減退和收縮功能減退。這種心室的被動硬化主要是通過心室舒張時的壓力-容積曲線圖來顯現(xiàn)。這種壓力-容積曲線圖主要呈現(xiàn)為隨左室容積的增大左室終末舒張壓形成向右上方增大的弧形曲線[4]。而且HFpEF患者的終末舒張壓形成弧形曲線增大幅度較正常人增加更大。分子生物化學(xué)方面，心臟能量學(xué)方面受損，由于心肌纖維化而導(dǎo)致的左室壁厚度及硬度增加，細(xì)胞骨架蛋白(如：N2B)的表達(dá)異常，膠原蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的比例異常，這些都會惡化心臟的收縮功能和舒張功能[4-5]。在舒張過程中，心臟的松弛能力的降低與肌質(zhì)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+泵功能障礙而導(dǎo)致Ca2+轉(zhuǎn)移異常有關(guān)。這就導(dǎo)致舒張時Ca2+濃度升高，心肌肥厚，舒張功能的降低。

1.3 HFpEF的治療 目前沒有改善HFpEF患者預(yù)后的治療方案，強(qiáng)調(diào)危險因素的控制、癥狀的改善以及其他基礎(chǔ)病和并發(fā)癥有效防控。迄今為止，藥物試驗在主要結(jié)果上基本是中立的[6]。另一方面，只有運(yùn)動鍛煉和減肥的方法可能可以改善HFpEF患者的運(yùn)動不耐受和生活質(zhì)量。

2 運(yùn)動對HFpEF的影響

2.1 骨骼肌異常變化 一般來說，心力衰竭患者骨骼肌功能障礙是導(dǎo)致其運(yùn)動不耐受的主要原因。而骨骼肌功能障礙是由骨骼肌異常所致。HFpEF患者發(fā)生骨骼肌異常主要表現(xiàn)為：肌間脂肪增加，毛細(xì)血管減少，肌肉百分含量降低，Ⅰ型肌纖維百分比含量降低以及纖維化萎縮。

研究者將年齡相匹配的HFpEF患者與健康人相比較發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者腿部肌肉平均重量明顯減少。而且在被用于比較的腿部肌肉中，這些肌肉運(yùn)動時最大攝氧量(VO2peak)也嚴(yán)重地降低[7]。為了進(jìn)一步明確這一原因，研究者利用磁共振對HFpEF患者四肢肌肉進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)患者肌間脂肪以及肌間脂肪與肌肉之比分別為60%和36%。而肌間脂肪和肌間脂肪與肌肉之比是VO2peak的獨(dú)立預(yù)測因素[8]。在鹽敏感SD大鼠HFpEF模型中，比目魚肌的緩慢抽動及抗疲勞的Ⅰ型膠原纖維明顯減少[9]，同樣，用人的股外側(cè)肌進(jìn)行組織活檢發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原纖維也有減少，而上述情況中快抽動和易疲勞的Ⅱ型膠原纖維均有增加。上述研究同時發(fā)現(xiàn)HFpEF患者或動物模型的腿部肌肉毛細(xì)血管與纖維比率的降低[9]。與年齡、性別及體表面積一樣，I型膠原纖維和毛細(xì)血管與纖維比率都是VO2peak獨(dú)立預(yù)測因素[9]。因此，Ⅰ型膠原纖維和毛細(xì)血管與纖維比率降低以及肌間脂肪和肌間脂肪與肌肉之比的增加可能是VO2peak降低的重要原因。

同樣，VO2peak降低與心輸出量(CO)減少和動靜脈氧含量差異(A-VO2Diff)有關(guān)聯(lián)[10]。骨骼肌異常導(dǎo)致A-VO2Diff減小，占VO2peak降低原因的50%，并且A-VO2Diff減小對VO2peak降低的評估較心輸出量敏感[11]。而A-VO2Diff減少與血氧輸送到骨骼肌的量減少，骨骼肌對氧利用率降低，或者是這兩種情況都有關(guān)[10]。HFpEF患者存在骨骼肌異常，從而導(dǎo)致對氧利用率減低，并有VO2peak降低[10]。從微觀上講，線粒體功能受損與VO2peak降低也有密切的關(guān)系。線粒體是人機(jī)體唯一能夠利用氧的細(xì)胞器，并經(jīng)有氧代謝后轉(zhuǎn)化為能量。健康的線粒體對VO2peak起著決定性作用。而HFpEF患者骨骼肌細(xì)胞中線粒體功能有受損，并且這是導(dǎo)致A-VO2Diff和VO2peak減小的主要因素。利用骨骼肌組織切片發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者線粒體功能明顯受損。而VO2peak降低的患者骨骼肌具有3個指征：氧化型肌纖維減少，線粒體密度減少，有氧代謝的檸檬酸合成酶減少[12]。此外，最新研究顯示，預(yù)計運(yùn)動時最大攝氧量(pp-peakVO2)可評估HFpEF患者再入院情況。pp-peakVO2(每減少10%)和pp-peakVO2對數(shù)(每減少1log)與HFpEF患者心血管病住院的風(fēng)險成反比關(guān)系[13]。因此，利用VO2peak和pp-peakVO2可評估HFpEF患者的病情、預(yù)后以及再入院率。

2.2 運(yùn)動強(qiáng)度對HFpEF患者的影響 規(guī)律的有氧運(yùn)動減輕慢性心力衰竭患者癥狀，同時有效提高患者的機(jī)能。Vetrovsky等[14]通過使用一種以散步為基礎(chǔ)的計步儀來對HFrEF患者和HFpEF患者分別進(jìn)行全天攜帶計步器的臨床研究。參與者攜帶6個月的計步器后發(fā)現(xiàn)，絕大部分的患者每天運(yùn)動鍛煉量有明顯增加。通過運(yùn)動鍛煉心衰患者的機(jī)能和預(yù)后明顯提高。不同強(qiáng)度的運(yùn)動對HFpEF患者有著不同的影響。研究顯示，高強(qiáng)度間隔式運(yùn)動(HIIT)能夠提高機(jī)體的VO2peak及左室的舒張功能，并經(jīng)過4周HIIT的HFpEF患者右室平均最大收縮長度應(yīng)變能力明顯得到改善[15]。中等強(qiáng)度持續(xù)性運(yùn)動(MICT)的HFpEF患者右室的最大收縮長度應(yīng)變率，左室最大收縮長度應(yīng)變能力及左室最大收縮長度應(yīng)變率均沒明顯改善[15]。而平均右室最大收縮長度應(yīng)變能力和左室最大收縮長度應(yīng)變能力與平均VO2peak呈正相關(guān)關(guān)系[15]。同樣，在前期不活動女性人群中進(jìn)行持續(xù)6周少量的HIIT的近期研究顯示，這些受試者骨骼肌Ⅰ型和Ⅱ型纖維的毛細(xì)血管和線粒體含量的標(biāo)記物有增加現(xiàn)象[16]。這也意味著，HIIT增加了肌肉毛細(xì)血管含量及肌細(xì)胞的線粒體數(shù)量，從而有助于血液中氧的輸送，并提高骨骼肌對氧的利用。因此，臨床醫(yī)生除了用藥物幫助心力衰竭患者康復(fù)外，也可以通過上述方式來進(jìn)行心力衰竭患者的協(xié)助治療。根據(jù)患者能承受運(yùn)動量范圍，對HFpEF患者進(jìn)行最大量及監(jiān)督式運(yùn)動治療。

2.3 運(yùn)動形式對HFpEF患者的影響 運(yùn)動鍛煉(即：主動形式的運(yùn)動)是臨床上用于改善HFpEF患者運(yùn)動耐受和生活質(zhì)量主要輔助治療方法。通常，運(yùn)動鍛煉能增加肌肉的毛細(xì)血管含量，從而增加肌肉血氧及營養(yǎng)物質(zhì)的灌注。關(guān)于運(yùn)動鍛煉調(diào)節(jié)毛細(xì)血管研究顯示，急性運(yùn)動能夠增加血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和eNOS蛋白及mRNA含量[17]。并且運(yùn)動鍛煉涉及到3種不同的生理刺激，可誘導(dǎo)骨骼肌毛細(xì)血管生長過程，其中兩種是機(jī)械性質(zhì)的，是由于血液流動和組織縱向拉伸引起的剪切應(yīng)力，還有1/3是新陳代謝性質(zhì)的，與運(yùn)動過程中能量消耗增加有關(guān)[18]。Hellsten等[19]通過增加血流和被動拉伸組織的被動下肢運(yùn)動(PLM)形式研究發(fā)現(xiàn)，PLM也能促進(jìn)VEGF釋放，提高組織液對內(nèi)皮細(xì)胞增殖影響，以及能提高骨骼肌中eNOS mRNA含量，而PLM并沒有增加新陳代謝。所以，PLM可能是通過血液流動和肌組織的被動拉伸來機(jī)械性刺激增加VEGF及eNOS mRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨骼肌毛細(xì)血管的生長[19]。同樣，被動抬腿(PLR)可能增加了胸廓內(nèi)的血容量和心臟前負(fù)荷，通過促進(jìn)循環(huán)靜脈血從腿部流入胸廓，進(jìn)而增加了心輸出量[20]。研究顯示，HFpEF患者經(jīng)PLR后心輸出量、心臟指數(shù)、心臟博出量、心臟博出指數(shù)、左室心博做功及左室做功指數(shù)均得到增加，并運(yùn)用這些血流動力學(xué)變化來判斷HFpEF患者運(yùn)動能力[21]。

PLM能增加VEGF和eNOS mRNA的表達(dá)，而VEGF及eNOS可以促進(jìn)微血管的生成和擴(kuò)張血管，同時，PLR可以增加HFpEF患者心輸出量、左室心博做功及左室做功指數(shù)。因此，PLM/PLR可為臨床上多并發(fā)癥不易自主運(yùn)動的HFpEF患者改善生活質(zhì)量帶來極大的輔助治療幫助。

2.4 運(yùn)動改善HFpEF的可能機(jī)制 在無藥物使用條件下，有氧運(yùn)動使得HTN患者血壓得到控制成為可能，并且有氧運(yùn)動對HTN患者內(nèi)皮功能得到改善，防止微血管密度降低及減少心血管事件[22]。內(nèi)皮細(xì)胞中miRNA對于HTN患者微血管密度降低及微血管生成障礙是潛在的治療方法[23]。研究顯示，miRNA-16具有抑制VEGF和抗凋亡蛋白(Bcl-2)的表達(dá)，并能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管[23]。miRNA-21能靶向于Bcl-2，在血管生成起著非常重要的作用[23]。miRNA-126具有抑制VEGF通路的調(diào)節(jié)劑，并且能抑制1型髓鞘相關(guān)蛋白和2型三磷酸肌醇激酶(PI3KR2)。主要通過2型VEGF受體、絲裂素活化蛋白激酶和三磷酸肌醇激酶通路來負(fù)性調(diào)節(jié)VEGF的信號[24]。

在動物實驗研究顯示，在HTN大鼠中有氧運(yùn)動能降低血壓(一般能在原有的血壓基礎(chǔ)上降低21%)和心率，并且有氧運(yùn)動能修復(fù)比目魚肌中由低到高肌纖維類型的過渡和降低微血管的減少[25]。在患有HTN大鼠中，有氧運(yùn)動也能修復(fù)比目魚肌的血管內(nèi)皮細(xì)胞的eNOS活性，甚至能修復(fù)促凋亡和抗凋亡的介質(zhì)，從而促進(jìn)外周血管再生能力[26]。在患有HTN大鼠中，體內(nèi)的miRNA-16、miRNA-21的含量增加，而miRNA-126、eNOS、Bcl-2和VEGF含量均有減少。但對HTN老鼠進(jìn)行游泳運(yùn)動后，miRNA-16、miRNA-21的含量發(fā)生減少，并能增加miRNA-126、VEGF和Bcl-2水平含量[26]。顯而易見，通過有氧運(yùn)動HTN患者微血管的生成可能依賴于miRNA水平含量改善有關(guān)。這些研究表明，單個miRNA能夠調(diào)節(jié)血管完整性及微血管生成。這也為血管生成或抗血管生成提供新的治療方法。而在HTN患者中有氧運(yùn)動能恢復(fù)骨骼肌中miRNA-16、miRNA-21及miRNA-126到正常水平，并使PI3KR2、eNOS和VEGF均得到恢復(fù)。同時，能使促凋亡和抗凋亡維持平衡，以此防止微血管畸形。最新研究顯示，在患有HTN的HFpEF患者中miRNA-26b、miRNA-208b及miRNA-499均有明顯增加，且增加的miRNA-208b與HFpEF患者做心肺運(yùn)動時的VO2peak、運(yùn)動持續(xù)時間以及每分通氣量/每分二氧化碳產(chǎn)生量呈正相關(guān)關(guān)系[27]。這也說明了miRNA-208b升高有益于HFpEF患者的運(yùn)動耐受。

運(yùn)動鍛煉通過提高HFpEF患者的VO2peak，進(jìn)而提高運(yùn)動耐受能力。而這種通過運(yùn)動改善HFpEF的微觀方面分子生物學(xué)機(jī)制可能與運(yùn)動時機(jī)體產(chǎn)生某種miRNA(如：miRNA126)促進(jìn)VEGF及eNOS等表達(dá)有關(guān)。VEGF升高則能促使心臟、骨骼肌及外周臟器的微血管的形成。同時，eNOS升高有利于NO生成，進(jìn)一步擴(kuò)張血管。因此，使得心臟及骨骼肌的功能得到改善，提高患者的運(yùn)動耐受能力。

3 探討運(yùn)動對HFpEF影響的臨床研究

3.1 運(yùn)動對動脈硬化的HFpEF患者帶來的影響 人的衰老是以動脈血管硬化增加為特征[28]。這就引起收縮性高血壓發(fā)生動脈的依從性下降和動脈收縮波反射增加[28]。伴有HTN和肥胖的衰老是發(fā)展為HFpEF患者最大的危險因素[29]。這些合并癥被認(rèn)為是HFpEF的促進(jìn)因素。主要是通過使NO-cGMP信號缺陷改變了心室的機(jī)械特性，最終導(dǎo)致心力衰竭時的血流動力學(xué)的改變[29]。HFpEF患者多數(shù)伴有大血管和微血管的功能障礙[30]。血管功能的改變直接導(dǎo)致其運(yùn)動不耐受。而動脈硬化更多被發(fā)現(xiàn)在HFpEF合并患代謝綜合征和肥胖的患者中[29]。相比健康人，HFpEF患者更易患動脈硬化。之前研究顯示，在MICT 8周或16周后HFpEF老年患者的頸動脈硬化和肱動脈血流介導(dǎo)擴(kuò)張并沒有發(fā)生明顯變化[31]。同樣，Angadi等[32]發(fā)現(xiàn)經(jīng)4周的MICT或HIIT后HFpEF老年患者肱動脈血流介導(dǎo)擴(kuò)張也沒發(fā)生改變。然而，Reddy等[33]近期通過用只患HTN無HFpEF患者和只患HFpEF無HTN的患者分別進(jìn)行安靜和運(yùn)動處理后發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動期間不規(guī)則的動脈負(fù)荷出現(xiàn)在有HFpEF而無HTN的心力衰竭患者中，并且其與最終發(fā)展為血壓紊亂有著很大的關(guān)系[33]。同時，HFpEF患者表現(xiàn)出動脈的依從性、抵抗及彈性儲備都受到損傷。這些損傷主要是由于運(yùn)動過程中生理性壓力所激發(fā)。而無機(jī)亞硝酸鹽能減輕有運(yùn)動的患者動脈硬化，并能提高患者血流動力學(xué)[33]。因此，這也說明了有運(yùn)動的患者動脈硬化是部分可逆的。同時，這也為我們的HFpEF患者動脈硬化提供了新的思維。

3.2 運(yùn)動對HFpEF患者心功能改變 HFpEF患者最顯著性特征是由于VO2peak降低導(dǎo)致運(yùn)動不耐受。與相應(yīng)年齡的健康人相比，HFpEF患者VO2peak要減少35%，繼而產(chǎn)生中樞和外周的功能障礙，最終致使氧的輸送障礙及運(yùn)動時肌肉對氧的利用不足[34]。VO2peak減少引起患者穿衣、走路和做家務(wù)等日?；顒用黠@受限。而運(yùn)動不耐受是HFpEF患者死亡和重新入院的一個重要的獨(dú)立指標(biāo)，所以通常我們以提高患者VO2peak來改善運(yùn)動耐受能力為主要治療目標(biāo)。

HFpEF患者VO2peak減少的部分原因是左室舒張時硬度增加導(dǎo)致舒張功能受損及心臟輸出量降低[35]。Edelmann等[36]報道過伴有抗阻訓(xùn)練的MICT能明顯降低安靜時左房容積和早期二尖瓣流入的血流速率與早期二尖瓣環(huán)收縮速率的比值(E/e′)。甚至，增加的VO2peak反而能提高E/e′。Fu等[37]研究發(fā)現(xiàn)，HIIT能明顯減低HFpEF患者E/e′。這些研究都發(fā)現(xiàn)運(yùn)動鍛煉都能夠提高心室填充壓。Haykowsky 等[38]在HFpEF老年患者進(jìn)行MICT16周前后檢測左室最大容量和左室儲備容量、心輸出量以及A-VO2Diff發(fā)現(xiàn)，通過MICT后患者VO2peak得到改善，而HFpEF老年患者心率最大值和儲備值以及A-VO2Diff有明顯增加，而收縮末容積、舒張末容積、心臟每搏量及心輸出量最大值和儲備值均沒有變化。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)，通過HIIT后患者VO2peak得到改善，而HFpEF老年患者A-VO2Diff加大，而心率最大值、每搏量及心臟指數(shù)也沒變化[39]。因此，HFpEF患者M(jìn)ICT或HIIT后VO2peak增加并不是心臟本身功能改善的原因，而可能是因為外周的適應(yīng)性引起肌肉的攝氧能力的增強(qiáng)。

4 展望

HFpEF患者約占心力衰竭患者的一半，甚至是一半以上。隨著人口的老齡化和HFpEF并發(fā)癥的增多，HFpEF患病率逐漸呈上升趨勢發(fā)展。HFpEF病理生理是個非常復(fù)雜的過程。目前我們公認(rèn)的主要是左室收縮和舒張功能障礙，肺血管病變，內(nèi)皮功能受損以及外周功能障礙。至今有很多關(guān)于HFpEF治療的臨床和基礎(chǔ)方面研究，但治療方面仍然沒有較好的突破。目前，HFpEF患者較有效的治療方法是運(yùn)動鍛煉和控制體重，從而提高患者運(yùn)動耐量及生活質(zhì)量。然而，通過運(yùn)動來治療HFpEF患者并不是每個人都適用。HFpEF患者通常有多系統(tǒng)并發(fā)癥。這樣對于多系統(tǒng)病變及不便自主運(yùn)動患者而言，這種運(yùn)動項目難以開展,而被動運(yùn)動方式可能給不便自主運(yùn)動HFpEF患者的預(yù)后及并發(fā)癥的預(yù)防帶來一定的幫助。并且，運(yùn)動能使體內(nèi)miRNA-16、miRNA-21含量降低及miRNA-126含量增多，并能使eNOS、VEGF和Bcl-2含量增加，從分子生物學(xué)水平來說，miRNA、eNOS、VEGF和Bcl-2可能是未來臨床上治療HFpEF患者主要突破口。