孟璐璐 杜曉紅 武云霞,

1.山西醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院·口腔醫(yī)院 太原 030001；

2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院口腔科 太原 030001

灼口綜合征（burning mouth syndrome，BMS）是以舌部為主要發(fā)病部位、以燒灼樣疼痛為主要表現的一組綜合征，常不伴有明顯的臨床及病理損害[1]，其主要發(fā)生在舌前2/3區(qū)域，也可累及唇、牙齦等部位[2]，此外，患者亦可表現為疼痛不適、口干、麻木、味覺障礙等其他口腔感覺異常。BMS的發(fā)病率為0.6%～15%，在更年期婦女中發(fā)病率高，男女發(fā)病率比例為2.5∶7。根據疼痛特點可以分為3種類型：Ⅰ型BMS患者睡眠不受影響，燒灼感會在一天中逐漸加重；Ⅱ型BMS患者有持續(xù)性疼痛，影響睡眠并且持續(xù)一天；Ⅲ型BMS患者伴有間歇性疼痛[3]。根據發(fā)生特點可以分為2種形式：繼發(fā)性BMS因口腔局部或全身系統(tǒng)因素引起，原發(fā)性BMS由精神心理因素和神經病理性疼痛導致[4]。目前研究[5]認為，心理因素在BMS的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，且由于存在長時間的慢性疼痛，因此BMS患者的心理和生理常處于應激狀態(tài)。當機體產生應激反應時，下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）、交感-腎上腺髓質系統(tǒng)（sympatheticoadrenomedullary system，SAM）和免疫系統(tǒng)會被激活，促使相應的激素、細胞因子、酶蛋白等發(fā)生數量或活性的改變。唾液中的皮質醇、α-淀粉酶、炎性細胞因子等物質的濃度易受應激狀態(tài)的影響，可作為應激反應的標志物用來評估應激水平[6]。唾液是口腔內重要的人體外液，唾液量減少不僅影響進食、吞咽、語言等生活行為，同時可誘發(fā)多種口腔疾病。唾液檢測在疾病的診斷和病情監(jiān)控中已經嶄露頭角，相對于血清學檢測來說，其具有安全無創(chuàng)、方便快捷、易于重復等優(yōu)點，并逐漸成為一種血清學檢查的替代方法[7]?，F有關BMS的研究多傾向于唾液量和質的變化，唾液因素有望成為診治BMS的重要突破點。本文將對有關BMS發(fā)病機制中的唾液因素進行綜述。

1 唾液流量的改變

除燒灼樣疼痛外，口干癥是BMS患者最常伴發(fā)的口腔感覺異常[8]。目前，關于口干癥或唾液腺功能減退與BMS之間的關系仍存在爭議。唾液流量的測量通常分為靜止性和刺激性2種。有學者[9]研究發(fā)現，BMS患者靜止性唾液的流量較低、黏度較高，他們認為唾液狀況的惡化可能與BMS有關，并可能會影響味覺功能。已知使用多種藥物可導致口干，引起唾液流率下降。Poon等[10]研究了BMS組、口服干燥藥物的BMS（BMS-med）組與對照組的刺激性和靜止性唾液流量，結果發(fā)現，靜止性唾液流量在BMS患者中顯著降低，而在BMS組和BMS-med組之間無顯著差異。這表明BMS患者的口干癥狀不受藥物的顯著影響，在使用1種以上可導致口干藥物的BMS患者中，用藥量只是一個很小的影響因素。其靜止性唾液流量的減少，可能是由于鼓索攜帶的副交感神經分泌神經支配的喪失所致，可隨著藥物使用的影響而進一步降低。同時，BMS患者的刺激性唾液流量無明顯變化，這可能意味著BMS患者的唾液腺分泌功能得以保留。刺激性唾液主要是由腮腺產生的，藥物及心理行為的困擾可能影響的是負責基礎唾液流量的唾液腺的功能，如頜下、舌下和小唾液腺[11]。然而也有研究[12-13]認為，BMS患者的唾液流量無顯著性變化，其口干為主觀感覺的異常，而非腮腺等器質性改變所致，主要受焦慮、抑郁等心理因素的影響。

2 唾液成分的改變

2.1 唾液微量元素

微量元素是體內載體及電子傳遞系統(tǒng)的重要組成部分，在機體新陳代謝、維持正常生命活動方面有著重要意義。近年來，關于唾液微量元素對BMS影響的研究甚少，唾液微量元素與BMS的關系仍然存在爭議。Pekiner等[14]研究指出，BMS患者唾液中鎂的平均水平顯著降低。在神經元中，鎂離子通過控制鈣通道中的鈣離子流動來調節(jié)神經遞質的釋放，從而參與神經細胞的電傳導活動。鎂缺乏而無法滿足神經元的需求時，可能會引起神經元損傷，導致抑郁癥。由于人體是一個有機的整體，唾液與腦脊液、血液等雖然成分不完全相同，但是之間存在一定的相互聯系。因此BMS患者常伴發(fā)的焦慮、抑郁癥狀可能與唾液中鎂水平的降低有關，具體的發(fā)生機制仍待進一步研究。

Henkin等[15]根據燒灼樣疼痛累及的部位將BMS分為口腔灼痛和舌灼痛2種類型，其中舌灼痛患者的燒灼感僅限于舌背面，口腔灼痛患者的燒灼感累及包括舌背面的多個口腔區(qū)域；與正常人相比，僅舌灼痛患者唾液中鎂和銅的水平顯著降低，且唾液鎂水平顯著低于所有BMS患者；他們認為造成BMS患者口腔灼痛與舌灼痛的機制可能不同。除BMS患者可能存在的中樞神經系統(tǒng)病變外，由于鎂缺乏可以誘導痛覺過敏，因此唾液中鎂水平的降低可能是BMS舌灼痛患者舌面灼痛和口腔感覺異常的機制之一。然而López-Jornet等[16]研究發(fā)現，BMS患者唾液微量元素含量較高，但與對照組之間沒有顯著差異。

2.2 唾液應激標記物

2.2.1 α-淀粉酶 以往的研究[6]發(fā)現，BMS與交感神經系統(tǒng)的調節(jié)異常有關。唾液α-淀粉酶是一種受交感和副交感神經支配生成，由腮腺、下頜下腺的漿液腺泡細胞產生的消化酶，是唾液蛋白的主要成分。且有研究發(fā)現唾液α-淀粉酶的分泌與壓力相關，在生理和心理壓力條件下都報道了其濃度的增加。Nosratzehi等[17]發(fā)現BMS患者α-淀粉酶的唾液水平較高，且與壓力情況正相關，因此他們提出，α-淀粉酶唾液可以用于評估BMS患者的心理壓力。同時，Imura等[9]通過測量唾液α-淀粉酶的活性發(fā)現，BMS患者組的活性顯著升高，說明BMS患者的交感神經激活增高。由于持續(xù)的口腔灼痛，BMS患者長期暴露于壓力條件下，唾液α-淀粉酶的活性隨著交感神經的激活而增加，以用于應對壓力。因此唾液α-淀粉酶可以作為有效的生物標志物，用于非侵入性方式來評估BMS患者心理和代謝壓力，包括其他與心理壓力有關的疾病。同時，在BMS的病情監(jiān)測過程中，唾液α-淀粉酶可作為重要觀察點。

2.2.2 皮質醇 皮質醇是腎上腺皮質束狀帶分泌的一種糖皮質激素，其分泌受HPA軸調控，是反映應激反應HPA系統(tǒng)活性的重要指標。當機體受到應激刺激時，HPA軸被激活，最高中樞下丘腦會釋放促腎上腺皮質激素釋放激素，激活垂體釋放促腎上腺皮質激素，后者作用于腎上腺皮質，使其分泌皮質醇[18]。慢性壓力、創(chuàng)傷、焦慮、抑郁等都可以誘導HPA軸的功能異常，而焦慮和抑郁是BMS的主要危險因素[19]，因此BMS的發(fā)病與皮質醇之間存在相關性。且有研究[20]表明，BMS患者的唾液皮質醇水平與焦慮狀況呈正相關。Kim等[21]收集靜止性唾液樣品時發(fā)現，BMS組的靜止性唾液中具有顯著較高的皮質醇水平，但在BMS發(fā)病過程中HPA軸的失調是如何發(fā)生的尚不清楚。之前有研究與之結果不同，這可能與皮質醇分泌的晝夜節(jié)律、患者的睡眠狀況以及是否考慮唾液樣本中的血液污染有關。此外，BMS患者唾液皮質醇水平的變化可能會誘導HPA軸的紊亂、交感神經系統(tǒng)的活性以及血流中兒茶酚胺和皮質醇的水平發(fā)生變化[17]。因此，唾液皮質醇與BMS之間的相互關系值得深入研究。

2.3 唾液蛋白

2.3.1 分泌型免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A 唾液分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglo bulin A，SIgA）是負責口腔黏膜免疫反應的重要組分，其主要發(fā)揮中和病毒，抑制微生物黏附及大分子物質免疫排斥的作用。侯海玲和楊宗萍[22]研究了29例絕經期婦女BMS患者的唾液后發(fā)現，SIgA的濃度顯著下降，IgM的濃度顯著升高，認為這可能是由于BMS患者唾液分泌功能紊亂引起的，SIgA濃度下降，IgM的濃度則代償性升高。Imura等[9]比較了BMS組和健康組之間唾液SIgA的平均濃度，發(fā)現其差異無統(tǒng)計學意義（P=0.766），但BMS組中的SIgA在1 min內的分泌量較低，兩組間的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041）。唾液SIgA的濃度下降可能與BMS患者口腔免疫功能下降有關，其原因可能是由于長期疼痛及焦慮、抑郁等負性情緒使BMS患者處于心理應激狀態(tài)所致。心理應激可直接引起唾液SIgA水平下降，也可以間接通過情緒上的波動降低應激適應性而引起唾液SIgA水平下降。有學者[23]提出，應激與精神障礙、神經系統(tǒng)相關的免疫功能失調、負性的情緒狀態(tài)等均可致免疫抑制，進而降低了BMS患者的口腔免疫功能，導致唾液SIgA的水平的下降。

2.3.2 黏蛋白1（mucoprotein 1，MUC1） MUC1是由唾液腺和口腔上皮細胞表達生成的膜結合黏蛋白，主要參與上皮細胞表面的保護，并可能參與細胞內的信號轉導過程，其具有延長的帶負電荷的碳水化合物鏈，通過與分泌性黏蛋白和其他蛋白形成網絡結構來保護口腔黏膜[24-25]。有研究[26]發(fā)現，絕經后BMS患者的口腔黏膜上皮MUC1的表達高于年齡和性別相匹配的對照組，BMS患者唾液中MUC1的表達增加，可能是口腔黏膜上皮細胞適應慢性局部刺激的結果，這可能會改變口腔黏膜上皮細胞的信號傳導。Kang等[27]發(fā)現，絕經后BMS患者唾液中孕酮水平與皮質醇和MUC1表達水平呈顯著正相關，由此認為BMS患者唾液中性激素和壓力激素水平的改變，與口腔黏膜MUC1的表達之間存在關聯。絕經后BMS患者與壓力相關的內分泌改變可能會影響MUC1的表達，并引起口腔燒灼感的產生。因此，MUC1的表達增加可能在BMS的發(fā)生進展中起到重要作用。

2.4 白細胞介素-6

白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是影響抗原特異性免疫應答和炎癥反應的多效細胞因子，在調節(jié)疼痛，特別是慢性疼痛方面起著關鍵作用。此外，IL-6也與壓力和抑郁狀態(tài)有關。根據部分研究結果顯示的BMS患者唾液中IL-6水平顯著增加，有學者[28]提出了唾液IL-6可作為診斷和監(jiān)測BMS疼痛狀態(tài)的客觀標志物的假設?？谇粌染植可叩腎L-6水平可能會誘導痛覺過敏，從而引起B(yǎng)MS的發(fā)生。且BMS與人格特質相關，BMS患者的唾液IL-6水平與開放性評分之間呈負相關[29]。低開放性的人格特質可能會使人暴露于不利的環(huán)境或社會條件下，從而導致唾液IL-6等壓力相關標記物的變化。然而有研究[26]測定了BMS患者唾液中的炎性細胞因子后發(fā)現，與對照組相比其水平沒有顯著變化，提出BMS的發(fā)病機制與炎癥無關。因此，雖然部分BMS患者口服抗生素后自覺癥狀有一定的緩解，但不建議BMS患者服用抗生素進行治療，仍需要進一步的研究探討IL-6與BMS之間關系。

2.5 雌激素水平

雌激素水平的改變一直被認為是引起B(yǎng)MS的重要原因，雌激素可改變機體的物質代謝，降低多巴胺、去甲腎上腺素失調及阿片樣物質活性，使交感及副交感神經功能失常，導致情緒不穩(wěn)定、焦慮、抑郁、感覺異常等，進而可能會間接導致BMS的發(fā)生[4]。在BMS患者中，已有研究發(fā)現唾液雌激素水平的改變，Kim等[21]發(fā)現BMS患者的唾液樣品中17β-雌二醇、皮質醇和脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）的水平升高，認為BMS的發(fā)病機制涉及HPA軸和性腺類固醇的失調。此外，雌激素在疼痛調節(jié)中發(fā)揮了重要作用，其水平的增加或波動與疼痛閾值的減少和疼痛感覺的增加有關[30]。有研究[27]發(fā)現，BMS患者靜止性唾液中17β-雌二醇水平與BMS癥狀持續(xù)時間呈正相關關系，皮質醇以及皮質醇和DHEA的比值與燒灼感嚴重程度呈負相關關系，這也可能與BMS患者口腔不適的主觀意識及改變的心理狀態(tài)有關。而唾液中孕酮水平與口腔黏膜上皮MUC1表達水平、唾液皮質醇、DHEA水平呈顯著正相關，說明失調的心理及內分泌相互作用可能會影響絕經后BMS患者的口腔黏膜MUC1表達和口腔燒灼感的嚴重程度。這些結果與以往使用血液檢測的結果不一致，可能是由于BMS患者不同的適應性反應及系統(tǒng)與局部環(huán)境之間存在的差異造成的。因此，唾液中雌激素水平的改變以及其在BMS發(fā)病中的作用還需深入探討。

2.6 口腔微生物

口腔微生物的改變也可能與BMS的發(fā)病相關。Nagel等[31]報道了1例伴有Ⅰ型單純皰疹病毒（herpes simplex virusⅠ，HSV-Ⅰ）感染的BMS病例，在患者唾液中發(fā)現了大量的HSV-ⅠDNA；在抗病毒治療后，疼痛完全消退，并于4周和6個月復查時發(fā)現患者唾液內HSV-ⅠDNA消失；由此他們認為HSV-Ⅰ是該患者BMS的病因。在隨后的一項研究[32]中，研究人員調查了2名BMS患者，發(fā)現二者均與血清中帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）IgM抗體水平增加和抗病毒治療后疼痛改善相關。因此他們建議，對于BMS患者來說，一方面應評估血清抗VZV、抗HSV-Ⅰ和抗Ⅱ型單純皰疹病毒IgM抗體含量；另一方面應通過聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）或口腔拭子PCR檢測唾液中是否存在VZV、HSV-Ⅰ和Ⅱ型單純皰疹病毒DNA。

有研究[33]顯示，BMS患者與健康人群胃部疾病的發(fā)生率存在顯著差異，且胃部疾病與BMS的發(fā)生具有相關性。幽門螺旋桿菌常見于口腔，主要存在于牙菌斑和唾液中，同時也是胃部感染中常見的一種細菌。Brailo等[34]指出，在接受抗幽門螺旋桿菌治療后，79%的伴有幽門螺旋桿菌感染的BMS患者的口腔燒灼感消退，認為幽門螺旋桿菌感染與口腔燒灼感的產生有顯著關聯。BMS患者唾液成分或流量的改變可能更利于包括幽門螺旋桿菌在內的不同種類細菌的定殖，其中唾液硫酸糖蛋白比例的改變可能是BMS患者口腔中幽門螺旋桿菌增多的機制[35]。因此，建議BMS患者進行胃腸道疾病的診治。

此外，許多學者認為念珠菌感染可能是BMS的病因之一。然而新的一項研究[36]表明，口腔內念珠菌的存在可能與BMS之間沒有關聯，他們認為之前的研究雖然BMS患者唾液中念珠菌檢出率較高，但由于念珠菌為條件致病菌，在70%或更多的健康人群口腔中均可能含有念珠菌屬，多數研究中的檢出率并沒有明顯高于健康對照組。另一項研究[37]認為，念珠菌的感染可能僅在Ⅰ型BMS的發(fā)生中起一定作用。因此，口腔念珠菌感染與BMS的關系仍需要進一步研究。

除上述微生物外，腸桿菌屬、克雷伯氏菌屬、梭桿菌屬和金黃色葡萄球菌等細菌在BMS患者唾液中的檢出率也相對較高[38]。

2.7 其他

最新的一項研究[39]采用酶聯免疫吸附試驗檢測BMS患者唾液蛋白質組，結果發(fā)現，在BMS患者的唾液中α-烯醇化酶、IL-18、激肽釋放酶-13過度表達，這些被認為是BMS潛在的生物標記物，其可能與BMS患者口腔周圍神經損傷或炎癥反應增加有關。

3 小結

綜上所述，唾液在BMS的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用，其分析和研究可以作為血液和尿液的替代品，并且具有易于使用的優(yōu)點。唾液流量和成分的改變在BMS的研究中具有廣闊前景，有望成為診治BMS的重要突破點。而目前，國內有關唾液在BMS中的研究仍相對較少，若能確定BMS患者唾液中的相關標記物，從分子水平探討B(tài)MS的發(fā)病機制，將為臨床診治BMS提供新的依據及思路。