盧雙 沈天白 陳陽(yáng) 王怡群 李瑩

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是全世界近年來(lái)非常常見(jiàn)的代謝性疾病，在部分患者中可進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎、纖維化，并最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌和肝衰竭。NAFLD與肥胖、胰島素抵抗和血脂異常有關(guān)。最近有一系列證據(jù)顯示NAFLD與腸道菌群密切相關(guān)，亦有研究提示調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善或治療NAFLD，但具體作用機(jī)制和臨床療效仍需進(jìn)一步研究。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與內(nèi)臟肥胖和糖尿病相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)445位受試者進(jìn)行活檢評(píng)估非酒精性脂肪肝的患病率的研究中，77.2%的受試者被證實(shí)患有NAFLD[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在日本NAFLD患者和NASH患者的人數(shù)分別超過(guò)1 000萬(wàn)和100萬(wàn)[2]。NAFLD已成為美國(guó)慢性肝病最常見(jiàn)的病因，對(duì)大約12 000名居民的分析表明NAFLD的患病率為18.8%。據(jù)估計(jì)，NAFLD和NASH在肥胖患者中的患病率分別約為75%和19%，在病態(tài)肥胖者中可高達(dá)93%和26%～49%[3]。根據(jù)上海、北京等地的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，在10年中，普通成人超聲診斷的NAFLD患病率從15%上升到31%以上[4]。

近年來(lái)，腸道菌群與NAFLD關(guān)系的研究日益增多；有研究結(jié)果提示NAFLD可能與腸道微生物組成紊亂有關(guān)。特別是發(fā)現(xiàn)健康個(gè)體與NAFLD患者的腸道微生物組成存在差異[5]。所以，本文主要就腸道菌群及其與NAFLD治療的關(guān)系進(jìn)行綜述。

一、NAFLD的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為NAFLD的發(fā)病機(jī)制多而復(fù)雜。1998年，提出了二次打擊假說(shuō)[6]，這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為脂肪變性是肝臟發(fā)生第一次損傷后，再次損傷才能夠發(fā)展為NASH或纖維化。近年來(lái)，多重打擊假說(shuō)被更多人接受，并且多重打擊假說(shuō)認(rèn)為在具有遺傳傾向的個(gè)體中，有無(wú)數(shù)的因素以平行和協(xié)同的方式起作用，以解釋臨床觀察到的不同表型。雖然從單純的脂肪變性到NASH的進(jìn)展通常被認(rèn)為是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，但這兩個(gè)臨床亞組結(jié)果的顯著異質(zhì)性導(dǎo)致NAFL和NASH可能對(duì)應(yīng)于兩個(gè)不同的實(shí)體。因此，肝細(xì)胞損傷發(fā)生在NASH中時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡、局部炎癥和纖維發(fā)生。

肝細(xì)胞損傷在疾病早期由多種不同因素觸發(fā)和維持，如胰島素抵抗(IR)、脂肪因子、營(yíng)養(yǎng)因子和腸道菌群(GM)，以及遺傳和表觀遺傳因子。目前在已提出的多種NAFLD的發(fā)生機(jī)制中，胰島素抵抗似乎是NAFLD和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵(因?yàn)镹AFLD的發(fā)生與代謝綜合征的發(fā)生都具有胰島素抵抗的病理生理基礎(chǔ)，所以它們有一些共同的機(jī)制)[7]。藥物、毒物、膽堿缺乏、載脂蛋白B基因突變、胃腸外營(yíng)養(yǎng)等因素單獨(dú)或與IR共同導(dǎo)致肝脂肪變。并且IR還可以與細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸增多、ATP儲(chǔ)備耗盡、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙共同參與肝臟損傷的發(fā)生。胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在肝臟脂肪變性中起中心作用。此外，脂肪在肌細(xì)胞中的積累導(dǎo)致了IR和成對(duì)的葡萄糖攝取。因此，外周IR和高胰島素血癥的發(fā)生有助于增加游離脂肪酸在肝臟中堆積。在肥胖受試者中，脂肪酸似乎被錯(cuò)誤的從主要儲(chǔ)存部位轉(zhuǎn)移到了其他部位，如：骨骼、肝臟，被重新酯化為二?；视停斐芍镜亩逊e。

另外，飲食、腸道微生物群、遺傳因素和脂肪生成之間相互作用通過(guò)對(duì)脂類轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)引起脂肪變性，脂肪變性通過(guò)激活I(lǐng)KKβ導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)增強(qiáng)。NF-κB的激活誘發(fā)炎性介質(zhì)TNF-α、IL-6和IL-1β，這些細(xì)胞因子導(dǎo)致庫(kù)普弗細(xì)胞被激活并調(diào)節(jié)NASH的發(fā)展[8]。

二、腸道菌群概述

在腸道中存在著數(shù)萬(wàn)億的腸道微生物，它們有著幫助維護(hù)和平衡宿主健康的重要功能，包括免疫、營(yíng)養(yǎng)狀況和代謝功能[9]。大部分的糖類和植物多糖都不能被人體內(nèi)的酶降解，而腸道菌群中最主要且數(shù)量最多的短鏈脂肪酸(SCFA)產(chǎn)生菌，在復(fù)雜的植物多糖初始降解和11種寡糖發(fā)酵釋放SCFAs和氣體的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[10]?，F(xiàn)在人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腸道菌群和慢性肝病密切相關(guān)。由于肝臟中70%的血供是通過(guò)門靜脈來(lái)自腸道的，因此肝臟會(huì)不斷地暴露在腸源性因素中包括細(xì)菌成分、內(nèi)毒素和肽聚糖。包括庫(kù)普弗細(xì)胞、竇狀細(xì)胞、膽道上皮細(xì)胞在內(nèi)的許多肝細(xì)胞表現(xiàn)出的先天免疫受體被稱為病原體識(shí)別受體，這些受體對(duì)腸道中不斷流入的微生物源性產(chǎn)物作出反應(yīng)[11]。這闡明了腸道生態(tài)失調(diào)的本質(zhì)、腸道屏障的完整性以及肝臟對(duì)腸源性因素的免疫反應(yīng)機(jī)制。

此外，“代謝性內(nèi)毒素血癥”的假說(shuō)證明了腸道菌群與高脂飲食引發(fā)慢性低水平炎癥是相關(guān)的。飲食導(dǎo)致腸道菌群改變，使致病菌的數(shù)量有機(jī)會(huì)增加，減少了保護(hù)腸屏障細(xì)菌的數(shù)量，導(dǎo)致腸道通透性增加，這樣進(jìn)入血液的內(nèi)毒素也會(huì)增多，慢性炎癥反應(yīng)就會(huì)發(fā)生，進(jìn)而引起代謝失調(diào)疾病，如：肥胖、胰島素抵抗等。腸道菌群通過(guò)對(duì)宿主能量代謝、免疫系統(tǒng)和炎性反應(yīng)的影響，決定代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。

三、NAFLD與腸道菌群

腸道菌群對(duì)脂質(zhì)代謝(尤其是飽和脂肪酸的代謝)影響了脂肪在肝臟中的積累以及NASH患者肝臟炎癥的發(fā)展[12]，腸道菌群紊亂導(dǎo)致乙醇腸道菌群增多，這些菌群在腸道中的內(nèi)生乙醇增多，過(guò)多乙醇在代謝中使過(guò)度消耗氧化型輔酶Ⅰ而使還原型輔酶Ⅰ增加，進(jìn)一步導(dǎo)致高脂血癥和脂肪肝。一些已經(jīng)被提出的機(jī)制解釋了這種特殊的失調(diào)對(duì)NAFLD患者的影響，如增加腸道通透性、改變某些飲食的代謝，導(dǎo)致單糖吸收增加，增加了肝毒性產(chǎn)品和內(nèi)毒素的產(chǎn)生和釋放。這些因素在易感宿主中將激活幾個(gè)炎癥介質(zhì)，并導(dǎo)致纖維化和疾病進(jìn)展。

人體中微生物為宿主提供必需的代謝和生物功能。脂肪多糖(LPS)存在于宿主血漿中，是一種來(lái)自腸道的細(xì)菌成分，被認(rèn)為是幾種疾病(如肥胖相關(guān)的代謝紊亂，包括NAFLD)的發(fā)生因素[13]。在健康的生物體中，腸道菌群通過(guò)一種共生機(jī)制有助于維持體內(nèi)平衡，在這種共生機(jī)制中，細(xì)菌和宿主雙方都是受益的，這種情況被稱為“生態(tài)失調(diào)”。這種共生一旦失調(diào)可能對(duì)代謝和免疫反應(yīng)產(chǎn)生不利影響，有利于肥胖和與肥胖相關(guān)的疾病發(fā)生發(fā)展，包括IR和NAFLD[14]。有實(shí)驗(yàn)證明增加腸道通透性、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，特別是革蘭陰性菌，增加了肝毒性產(chǎn)物如細(xì)菌內(nèi)毒素(LPS)的產(chǎn)生，LPS被腸道吸收，可以進(jìn)一步影響肝臟炎癥；腸道完整性的破壞增加了腸道通透性，亦導(dǎo)致細(xì)菌易位，細(xì)菌內(nèi)毒素滲入門靜脈，通過(guò)激活肝臟炎性細(xì)胞增加NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)[15]。腸道菌群也通過(guò)水溶性營(yíng)養(yǎng)膽堿與NAFLD發(fā)生聯(lián)系；后者既可由雞蛋和紅肉等動(dòng)物制品攝入，也可由腸道菌群生物合成[16]。

四、調(diào)節(jié)腸道菌群與NAFLD治療

NAFLD的治療尚無(wú)特效方法，目前公認(rèn)的治療策略是改善生活方式和控制體重。NAFLD的小鼠的糞便移植在野生型小鼠中引起了獲得性菌群失調(diào)的NAFLD，該研究結(jié)果也有助于證實(shí)腸道菌群在NAFLD的預(yù)防和治療中的重要性[17]。益生菌的潛在有益作用已在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中已得到證實(shí)，益生菌可以通過(guò)降低腸道通透性、調(diào)節(jié)核受體的表達(dá)以及糾正肝臟和脂肪組織中的胰島素抵抗來(lái)保護(hù)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[18]。并且益生菌通過(guò)維持腸道屏障的完整性抑制細(xì)菌易位以及入侵上皮細(xì)胞,它們可以誘導(dǎo)抗菌肽的生產(chǎn),減少炎癥,從而影響免疫系統(tǒng)；同時(shí)也增強(qiáng)了肝硬化的高動(dòng)態(tài)循環(huán)狀態(tài)，避免了肝性腦病的發(fā)生[16]。

最近一項(xiàng)研究表明，姜黃素通過(guò)對(duì)大鼠腸道菌群系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可減輕肝臟脂肪變性[19]。研究發(fā)現(xiàn)NaB干預(yù)可以顯著改善高脂喂養(yǎng)小鼠的腸道菌群，增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)，最終降低高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟組織損傷。并證明黃連素是一種可以有效修復(fù)高脂飲食誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)的藥物。腸道菌群的正常化減輕了肝臟脂肪變性的誘發(fā)因素，從而保護(hù)宿主不受NASH的影響[20]。Daubioul等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)為期8周的交叉研究，隨機(jī)抽取了7例NASH患者，讓他們服用低聚果糖或麥芽糖糊精(用作安慰劑)。報(bào)告顯示了胰島素和轉(zhuǎn)氨酶水平的改善。雖然這項(xiàng)研究受到小樣本量和短期隨訪的限制，但它支持微生物修飾改變作為NAFLD和NASH患者的潛在治療選擇的作用。

五、展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善NAFLD的程度，并且在肥胖及其相關(guān)疾病(包括NAFLD)中發(fā)揮的作用越來(lái)越大。這些證據(jù)大多來(lái)自于小鼠實(shí)驗(yàn)，研究中將肥胖動(dòng)物的腸道菌群移植到正常動(dòng)物的腸道菌群中，可誘發(fā)相關(guān)的代謝疾病。NAFLD病機(jī)復(fù)雜多樣，通過(guò)改善NAFLD患者腸道菌群來(lái)治療NAFLD的方法有待進(jìn)一步探索，為臨床治療積累更多證據(jù)。