王婷，孫靜瑩，王云，呂敏，周霞，萬軍

(西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 成都 610031)

抑郁癥(major depression disorder，MDD)是一種慢性精神類疾病，中醫(yī)又稱“百合病、臟燥、梅核氣”等，有高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高自殺率等特點。抗抑郁化學(xué)藥物價格昂貴、長期服用不良反應(yīng)明顯，而中藥具有多組分、多靶點、作用溫和、不良反應(yīng)相對較少等特點，近年來已成為新的研發(fā)熱點。本文對近10年天然藥物抗抑郁活性成分研究的文獻進行梳理與分析，為開發(fā)抗抑郁新藥提供參考。

1 黃酮類

1.1 黃花菜

本品為百合科植物萱草HemerocalliscitrinaBaroni的干燥花蕾。翟俊樂等[1]發(fā)現(xiàn)黃花菜總黃酮可縮短小鼠強迫游泳實驗(forced swimming test，F(xiàn)ST)、小鼠懸尾實驗(tail suspension test，TST)不動時間，拮抗利血平所致小鼠運動不能、眼瞼下垂、體溫下降等現(xiàn)象，具顯著抗抑郁作用。

1.2 酸棗仁

本品為鼠李科植物酸棗ZiziphusjujubeMill. var.spinosa(Bunge) Huex H. F. Chpu的干燥成熟種子，常用于治療失眠和神經(jīng)衰弱。趙啟鐸等[2]發(fā)現(xiàn)酸棗仁總黃酮能減少小鼠自主活動次數(shù)，具鎮(zhèn)靜作用；還能縮短實驗小鼠FST、TST不動時間，發(fā)揮抗小鼠實驗性抑郁作用。

1.3 葫蘆巴

本品為豆科植物胡蘆巴TrigonellafoenumgraecumL.的干燥成熟種子。程博琳等[3]發(fā)現(xiàn)葫蘆巴總黃酮能改善行為絕望抑郁小鼠模型各項行為學(xué)指標(biāo)，拮抗利血平誘導(dǎo)抑郁小鼠活動性下降、眼瞼下垂、體溫下降；升高慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激抑郁(chronic unpredictable mild stress，CUMS)模型大鼠腦組織多巴胺(dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 及去甲腎上腺素( norepinephrine，NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平；降低血清中皮質(zhì)醇(cortisol，CORT),促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)水平，調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA軸)亢進狀態(tài)；降低白介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎癥因子水平；提高機體免疫功能，改善各臟器組織病理情況，發(fā)揮抗抑郁作用。

1.4 枳殼

本品為蕓香科植物酸橙CitrusaurantiumL.及其栽培變種的干燥未成熟果實，常作理氣藥，為臨床常用抗抑郁方柴胡疏肝散中藥味之一。枳殼活性成分之一為黃酮苷、多甲氧基黃酮等。周露等[4]發(fā)現(xiàn)枳殼提取物可調(diào)節(jié)抑郁大鼠HPA軸，降低血漿皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)濃度，調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用。

1.5 甘草

本品為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch的干燥根莖。程瑞鳳等[5]發(fā)現(xiàn)甘草總黃酮提取部位(LF)可縮短小鼠FST、TST不動時間；拮抗利血平誘導(dǎo)小鼠眼瞼下垂，增加小鼠自主活動次數(shù)；降低抑郁大鼠海馬區(qū)Caspase-3蛋白表達，升高Bcl-xl蛋白表達，即LF通過減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗抑郁作用。

1.6 合歡花

本品為豆科植物合歡AlbizziajulibrissinDurazz.的干燥花序。田碩[6]通過乙醇提取，葡聚糖凝膠、硅膠、聚酰胺柱色譜分離純化，得到合歡花槲皮苷(Ⅰ) 、異槲皮苷(Ⅱ) 、蘆丁(Ⅲ) 、槲皮素(Ⅳ) 、異鼠李素(Ⅴ) 、山柰酚(Ⅵ) 、木犀草素(Ⅶ) 等7個黃酮類成分；抗抑郁活性考察發(fā)現(xiàn)合歡花黃酮可縮短CUMS大鼠FST不動時間，具顯著抗抑郁作用。

1.7 枸杞葉

本品為茄科植物寧夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥葉片。王長江等[7]發(fā)現(xiàn)枸杞葉總黃酮能縮短FST、TST小鼠不動時間；提高血液、腦組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活力，降低丙二醛(model driven architecture，MDA)質(zhì)量含量；維持應(yīng)激小鼠海馬細(xì)胞正常形態(tài)、減少細(xì)胞萎縮凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護作用；枸杞葉中、高劑量可增加小鼠前額皮質(zhì)區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurothrophic factor，BDNF)表達，發(fā)揮抗抑郁作用。

1.8 魚腥草

本品為三白草科植物蕺菜HouttuyniacordataThunb.的新鮮全草或干燥地上部分。龔乃超等[8]采用高濃度CORT處理大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞株(PC12細(xì)胞)細(xì)胞模擬抑郁癥患者腦神經(jīng)元損傷狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)魚腥草總黃酮對高濃度CORT損傷的PC12細(xì)胞有明顯保護作用，此外還可縮短小鼠FST、TST不動時間發(fā)揮抗抑郁作用。

1.9 羅布麻葉

本品為夾竹桃科植物羅布麻ApocynumvenelumL.的干燥葉。王佳等[9]發(fā)現(xiàn)羅布麻葉(Apocynum venelum leaves，AVL)總黃酮可增加抑郁模型大鼠垂直運動次數(shù)、水平運動總路程，尤以高劑量組最為明顯。AVL總黃酮提取物高劑量預(yù)防組、氟西汀組與抑郁模型組相比，大鼠海馬5-HT、前額葉皮層DA、NE、5-HT水平均增高，具顯著抗抑郁活性。

1.10 黃芩

本品為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根。栗俞程等[10]對黃芩中黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷和漢黃芩素等黃酮類成分進行抗抑郁活性篩選。采用FST、TST和開場實驗對小鼠進行行為學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)4種黃酮成分均具不同程度抗抑郁活性，黃芩苷、漢黃芩苷活性較強。此外還發(fā)現(xiàn)FST小鼠肝臟谷胱甘肽(GSH)和SOD含量均顯著性減少，MDA含量顯著性增高，血清CORT水平顯著性升高，黃芩總黃酮可逆轉(zhuǎn)上述變化，增強機體抗應(yīng)激能力，抑制 HPA軸激活，發(fā)揮抗抑郁作用。

2 生物堿類

2.1 地骨皮

本品為茄科植物枸杞LyciumchinenseMill.的干燥根皮。Kim等[11]發(fā)現(xiàn)地骨皮中甜菜堿可縮短抑郁大鼠FST、小鼠TST不動時間，具顯著抗抑郁活性。劉長虹等[12]發(fā)現(xiàn)腹腔注射甜菜堿可上調(diào)卵巢切除小鼠海馬及前額葉皮質(zhì)部位原癌基因蛋白(c-Fos)表達水平，提高前額葉皮質(zhì)內(nèi)信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白( signal transducer and activator of transcription-3，STAT3)、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)、BDNF表達水平，表明甜菜堿對卵巢切除圍絕經(jīng)期抑郁模型小鼠抑郁樣行為有明顯改善作用。

2.2 胡椒

本品為胡椒科植物胡椒PipernigrumL.的干燥成熟果實。胡椒堿為桂皮酞胺類生物堿，是胡椒的有效成分之一。魏寧艷等[13]發(fā)現(xiàn)胡椒堿能增強氨基酸代謝誘導(dǎo)的Mtorc1信號，胡椒堿及其衍生物(5-(3′,4′-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺)，均可縮短小鼠FST、TST不動時間，改善小鼠絕望狀態(tài)，兩者均有較好的抗抑郁作用。

2.3 茶葉

本品為茶樹的葉片和芽，為我國傳統(tǒng)飲品之一。近年來發(fā)現(xiàn)茶葉中1,3,7,9-四甲基尿酸(TC)、咖啡因(CAF)、可可堿(TB)、茶堿(TP)等嘌呤生物堿對CUMS大鼠自主活動有明顯改善作用，并可縮短模型大鼠FST、TST不動時間；可能機制是改善大鼠皮質(zhì)、海馬、下丘腦等部位DA、5-HT、NE、3,4二羥基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)、高香草酸(homovanillic acid，HVA)和5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)等神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用[14]。

2.4 附子

本品為毛茛科植物烏頭AconitumcarmichaeliiDebx子根的加工品。附子主要含生物堿和多糖類成分。劉磊等[15]以卵巢摘除抑郁小鼠為模型，連續(xù)灌胃附子生物堿7 d，發(fā)現(xiàn)其可縮短小鼠FST不動時間，升高小鼠前額葉灰質(zhì)、海馬BDNF蛋白水平及CREB磷酸化水平，表明附子生物堿可上調(diào) CREB-BDNF信號通路抗抑郁。

2.5 鉤藤

本品為茜草科植物鉤藤Uncariarhynchophylla(Miq.) Miq. ex Havil的干燥帶鉤莖枝。劉松林[16]發(fā)現(xiàn)鉤藤藥材可分為含氧化吲哚生物堿的鉤藤(S1)和含非氧化吲哚生物堿的鉤藤(S2)兩大類。與模型組相比，S1、S2 鉤藤總生物堿均能增加小鼠體質(zhì)量、縮短小鼠FST不動時間、提高糖水偏好量，改善小鼠抑郁行為。S1鉤藤總生物堿可增加小鼠腦組織5-HIAA、5-HT和色氨酸(Trp)含量；S2鉤藤總生物堿可提高小鼠腦內(nèi)NE、DA、5-HIAA、5-HT、Trp及酪氨酸(Tyr)含量；S1、S2 鉤藤總生物堿均可降低抑郁小鼠血清CORT、TNF-α和一氧化氮(NO)含量，具顯著抗抑郁活性。李影雄等[17]發(fā)現(xiàn)大葉鉤藤總生物堿可分為鉤藤堿、異鉤藤堿、柯諾辛堿和柯諾辛堿B，抗抑郁活性測試發(fā)現(xiàn)大葉鉤藤總生物堿可縮短小鼠FST、TST不動時間，增加利血平致抑郁小鼠自主活動次數(shù)。

3 皂苷類

3.1 知母

本品為百合科植物知母AnemarrhenaasphodeloidesBge的根莖。路明珠等[18]發(fā)現(xiàn)知母皂苷B-Ⅱ可縮短小鼠FST、TST不動時間，拮抗注射阿撲嗎啡致小鼠刻板運動，增加小鼠腦內(nèi)5-HT、DA含量發(fā)揮抗抑郁作用。龔林等[19]發(fā)現(xiàn)與模型組相比，知母皂苷各劑量組可降低小鼠腦組織TNF-α、IL-1β、IL-6 含量，減輕抑郁小鼠大腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞和腦實質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)核固縮、核溶解、核體不規(guī)則等情況，減輕炎癥反應(yīng)而抗抑郁。

3.2 柴胡

本品為傘形科植物柴胡BupleurumchinenseDC.的根莖。戈宏焱[20]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷可保護海馬區(qū)神經(jīng)元，增加抑郁大鼠腦區(qū)HVA、NE、DA、5-HT、BDNF 含量發(fā)揮抗抑郁作用。董海影[21]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A抗抑郁與促進海馬區(qū)BDNF蛋白表達，增加mRNA活性，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

3.3 刺五加

本品為五加科植物刺五加Acanthopanaxseuticosus(Rupr.et Maxim.) Harms的干燥根莖。唐曉偉等[22]通過建立經(jīng)典抑郁癥模型，觀察刺五加浸膏對模型動物行為學(xué)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺五加浸膏能顯著縮短大鼠FST實驗停留時間，改善行為學(xué)指標(biāo)，改善抑郁大鼠快感缺乏現(xiàn)象。周蕾等[23]發(fā)現(xiàn)刺五加苷、五加葉苷等三萜皂苷具有改善睡眠、增強學(xué)習(xí)記憶、抗焦慮、抗抑郁、抗帕金森病等作用。

3.4 百合

本品為百合科植物百合LiliumbrowniiF.E. Brown var. viriulumBaker的干燥肉質(zhì)鱗葉。傅春燕等[24]采用AB-8大孔吸附樹脂富集純化百合總皂苷，發(fā)現(xiàn)其能縮短小鼠FST、TST不動時間。郭飛等[25]從百合知母湯中發(fā)現(xiàn)了知母皂苷及新化合物YY-21，YY-21可增強突觸前谷氨酸(Glutamate，Glu)傳遞，誘發(fā)興奮性突觸后電位的長時程增強效應(yīng)，促進BDNF釋放，增加雷帕霉素靶蛋白(mammalian target to Rapamycinm，TOR)和糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)磷酸化水平發(fā)揮抗抑郁作用。

3.5 人參

本品為五加科植物人參PanaxginsengC.A.Mey.的干燥根和根莖。人參中有20多種皂苷類成分，其中人參總皂苷(GST)、人參皂苷Rb1、Rg1、Rb3等組分抗抑郁作用研究最多。王昕等[26]發(fā)現(xiàn)高劑量GST可減少CORT抑郁小鼠的抑郁樣行為，縮短小鼠FST、TST不動時間；增加星型膠質(zhì)細(xì)胞(AS) 中糖原含量，拮抗海馬損傷而發(fā)揮抗抑郁作用。盧永穎[27]采用CUMS與注射內(nèi)毒素(LPS)綜合法建立抑郁小鼠模型，給予各組小鼠人參皂苷Rb1后，小鼠FST、TST不動時間明顯縮短，血清ACTH、CORT水平及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)濃度降低，小鼠海馬BDNF表達增加。黃倩等[28]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可明顯改善應(yīng)激大鼠的抑郁行為，縮短FST不動時間，增強糖水消耗量，改善大鼠前額皮質(zhì)區(qū)突觸超微結(jié)構(gòu)，提高腦內(nèi)5-HT含量、5-羥色胺1受體(5-HT1A)表達水平。李夢濤等[29]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb3可降低抑郁小鼠前額葉和海馬區(qū)NE水平，下調(diào)HPA軸，降低血漿CORT、ACTH水平，提高pERK，Pcreb蛋白水平，促進腦內(nèi)BDNF合成。

4 揮發(fā)油類

4.1 肉豆蔻

本品為肉豆蔻科植物肉豆蔻MyristicafragransHoutt.的干燥種仁。孫婷婷等[30]發(fā)現(xiàn)肉豆蔻揮發(fā)油可改善抑郁模型小鼠水平及垂直運動情況，增加糖水偏好量，縮短FST、TST不動時間；升高腦內(nèi)5-HT、NE、DA含量，降低腦內(nèi)單胺氧化酶的活性發(fā)揮抗抑郁作用。

4.2 細(xì)辛

本品為馬兜鈴科植物細(xì)辛AsarumheterotropoidesFr. Schmidt var.mandshuricum (Maxim.)Kitag.的根。溫瀑等[31]考察了細(xì)辛水煎液高、中、低劑量組及細(xì)辛揮發(fā)油組對小鼠抑郁行為的干預(yù)作用。發(fā)現(xiàn)細(xì)辛水煎液中劑量及細(xì)辛揮發(fā)油均可縮短小鼠FST不動時間；細(xì)辛水煎液高劑量及細(xì)辛揮發(fā)油均可縮短小鼠TST不動時間、細(xì)辛揮發(fā)油劑量組和水煎液高、中、低劑量組結(jié)果與模型組比較均能顯著增加小鼠腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)、Glu、5-HT含量。

4.3 梔子

本品為茜草科植物梔子GardeniajasminoidesElli.的干燥成熟果實。陶偉偉等[32]通過響應(yīng)面法優(yōu)化超臨界提取梔子揮發(fā)油的工藝，依據(jù)回歸分析確定揮發(fā)油提取最佳條件。發(fā)現(xiàn)梔子揮發(fā)油可縮短抑郁小鼠FST、TST不動時間，誘導(dǎo)BDNF及其酪氨酸激酶B受體(tropomyosin receptor kinase B，TrKB)活化，具顯著抗抑郁作用。

4.4 佛手

本品為蕓香科植物佛手CitrusmedicaL. var.sarcodactylisSwingle的干燥果實。高洪元等[33]發(fā)現(xiàn)佛手揮發(fā)油可增加CUMS模型大鼠糖水偏好量、曠場實驗自發(fā)活動次數(shù)；降低血清CORT含量；增加海馬區(qū)BDNF相關(guān)蛋白表達，發(fā)揮抗抑郁活性。

4.5 積雪草

本品為傘形科植物積雪草Centellaasiatica(L.) Urb.的干燥全草，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，有清熱利濕，解毒消腫之效。秦路平等[34]通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析(gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS)分離鑒定出包括石竹烯、法呢醇、欖香烯和長葉烯等45種成分；發(fā)現(xiàn)積雪草揮發(fā)油能拮抗利血平誘導(dǎo)大鼠眼瞼下垂、體溫下降，縮短電刺激小鼠角膜引起的不動時間，說明積雪草揮發(fā)油具抗抑郁作用[35]。

4.6 甘松

本品為敗醬科植物甘松NardostachysjatamansiDC.的干燥根及根莖，具理氣止痛，開郁醒脾之效。武嬌嬌等[36]用水蒸氣蒸餾法得到不同產(chǎn)地的甘松揮發(fā)油，通過GC-MS從不同產(chǎn)地甘松揮發(fā)油中鑒定出52個成分，有6個占比較高的共有成分，表明不同產(chǎn)地甘松揮發(fā)油化學(xué)成分差異不大。通過對甘松乙酸乙酯部位、正丁醇部位、石油醚部位、水溶性部位等不同極性部位的抗抑郁活性進行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯部位與正丁醇部位能顯著降低小鼠FST、TST不動時間。

5 小結(jié)

前期研究顯示，銀杏、貫葉連翹、貫葉金絲桃、黃連、檳榔、石菖蒲、積雪草、絞股藍等天然藥物具有抗抑郁的作用[37-38]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和抗抑郁藥物研究的不斷深入，近10年涌現(xiàn)出大量天然藥物抗抑郁相關(guān)報道，這些藥物集中在蕓香科、百合科、豆科、茄科、傘形科、茜草科及五加科，黃酮類、生物堿類、皂苷類及揮發(fā)油類為其主要活性成分。抑郁癥發(fā)病機制包括腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)減少、HPA 軸功能亢進、炎癥因子釋放增加引起免疫應(yīng)激、腦內(nèi)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多種因素[39-41]。而這些抗抑郁藥物均能縮短抑郁動物模型在FST、TST中不動時間，增加其自發(fā)活動量，具顯著抗抑郁活性。其抗抑郁作用機制包括增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)(DA、NE、5-HT、Glu、GABA等)含量；增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體表達水平；降低HPA軸相關(guān)因子(CORT、ACTH)表達水平，抑制HPA軸功能亢進；抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子表達，減輕炎癥反應(yīng)；抑制caspase3、Bcl-xl蛋白表達，降低海馬區(qū)細(xì)胞凋亡水平等。我國天然藥物資源豐富，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)、分子生物學(xué)及其他新興學(xué)科技術(shù)，從中篩選抗抑郁新藥前景廣闊。