機(jī)體對病毒感染細(xì)胞的識(shí)別和清除及惡性腫瘤細(xì)胞檢測和攻擊的能力主要由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的活性所決定。腫瘤能快速增長的原因之一,是通過上調(diào)CTL表面上抑制性受體(IR)使T細(xì)胞功能失調(diào)或“耗竭”。T細(xì)胞上述功能可通過中和T細(xì)胞的PD-1或CTLA-4等IR得以恢復(fù)。近日，美國Scripps Research Institute的研究人員以T細(xì)胞抗腫瘤活性的恢復(fù)情況為標(biāo)準(zhǔn)，開發(fā)出一種可篩選出具有潛在抗癌作用化合物的新方法。研究的相關(guān)結(jié)果于2019年12月3日發(fā)表在《Cell Reports》期刊上。

LCMV-CL13為淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒(LCMV)的一種獨(dú)特變體，通過耗盡清除感染所需的CTL以達(dá)到持續(xù)感染的目的。研究人員利用LCMV-CL13模型構(gòu)建用于體外高通量篩選(HTS)的平臺(tái)，以檢測逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭的小分子。新篩查系統(tǒng)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為它是特定的且高度自動(dòng)化的系統(tǒng)，數(shù)天之內(nèi)就可以測試成千上萬種化合物。

研究人員用該系統(tǒng)對已獲得FDA批準(zhǔn)或已通過潛在藥物測試的12 000多種化合物進(jìn)行測試，迅速發(fā)現(xiàn)了19種以中等劑量就可以有效地恢復(fù)異常T細(xì)胞活性的化合物。源自植物的分子——巨大戟醇甲基丁烯酸酯是其中一員，為一種細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑，被FDA批準(zhǔn)用于治療日光性角化病。通過該系統(tǒng)，研究人員還發(fā)現(xiàn)它修復(fù)T細(xì)胞功能的機(jī)制主要是通過激活蛋白激酶C而實(shí)現(xiàn)的。

研究人員認(rèn)為新的篩選方法具有足夠的靈活性，可用于發(fā)現(xiàn)對T細(xì)胞具有其他作用(如降低T細(xì)胞活性以治療自身免疫性疾病)的化合物。