鄔涵韻，張 黎

作者單位:(400016)中國重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科眼科學(xué)重慶市重點實驗室重慶市眼科研究所

0 引言

弱視在臨床上定義為單眼或雙眼最佳矯正視力(BCVA)低于正常［1］，是目前小兒眼科中常見的眼部疾病之一。在視覺發(fā)育期間，任何妨礙眼睛接受正常視覺刺激的因素均可能導(dǎo)致弱視的發(fā)生。大多數(shù)弱視的發(fā)生是由于屈光不正(屈光參差)、斜視，或這兩種因素的組合而引起的［2］。以前的觀念認(rèn)為弱視是一種以功能性因素為主所引起的視力的減少，而無相關(guān)器質(zhì)性的病變，但近幾年的研究在弱視患者的眼部和腦部結(jié)構(gòu)層次均發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)上的異常，為探明弱視的發(fā)病機制提供依據(jù)。傳統(tǒng)治療弱視的方法包括矯正屈光不正、遮蓋治療、藥物治療、綜合治療及手術(shù)治療等，這些方法確實可以有效地提高弱視眼的視力，但傳統(tǒng)治療方法不僅會受到視覺發(fā)育敏感期的限制，還存在治療周期長、依從性低，較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險等缺點。所以，尋找新的治療方法是廣大醫(yī)生追尋的目標(biāo)。視頻游戲、雙眼分視訓(xùn)練和腦刺激等方法在近年來逐漸應(yīng)用到對弱視患者的治療中，并取得了不錯的成效，有希望成為治療兒童和成人弱視的重要方法。

1 眼部和腦部解剖結(jié)構(gòu)變化

1.1 視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜的變化 Araki等［3］對遠(yuǎn)視屈光參差性弱視患者、斜視性弱視患者的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在這兩個弱視組中，弱視眼的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(mRNFL)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層+內(nèi)網(wǎng)狀層(GCL+IPL)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(GCC)厚度與健側(cè)眼和對照組均無顯著差異。而在屈光參差性弱視組中，弱視眼的脈絡(luò)膜厚度明顯大于健側(cè)眼和對照組，相比之下，在斜視性弱視組中，弱視眼的脈絡(luò)膜厚度卻沒有顯著差異。他們認(rèn)為這兩種類型弱視之間脈絡(luò)膜厚度的差異可能是由于發(fā)病機制的差異。Niyaz等［4］也對屈光參差性弱視、斜視性弱視患者的脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健側(cè)眼和對照組相比，屈光參差性弱視患者的弱視眼有較厚的脈絡(luò)膜，然而斜視患者的弱視眼卻無此差異。與此結(jié)果類似的是，Mori等［5］發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)視屈光參差性弱視兒童的弱視眼中心凹下脈絡(luò)膜厚度異常增大，且此較厚的脈絡(luò)膜與弱視眼較短的眼軸輕度相關(guān)，同時 Oner等［6］和 Aslan 等［7］的研究也支持了這個結(jié)果。不僅如此，Aslan等［7］還發(fā)現(xiàn)在對弱視眼治療后，弱視眼脈絡(luò)膜厚度均顯著下降。與此結(jié)論不同的是，Oner等［8］評估了6mo的弱視治療對遠(yuǎn)視屈光參差性弱視兒童脈絡(luò)膜厚度的影響，發(fā)現(xiàn)治療前弱視眼的中心凹下平均脈絡(luò)膜厚度顯著高于對側(cè)眼，但治療后弱視眼的平均脈絡(luò)膜厚度仍然高于對側(cè)眼，雖然6mo的弱視治療提高了弱視眼的視力，但弱視眼的脈絡(luò)膜厚度卻沒有顯著變化。

1.2 腦部結(jié)構(gòu)變化 近年來，隨著醫(yī)學(xué)認(rèn)識水平的發(fā)展、臨床檢查手段的更新，以及影像學(xué)工具和技術(shù)的不斷發(fā)展，人們可以更直觀地對大腦中樞進(jìn)行研究，從而使弱視發(fā)病機制的研究進(jìn)入到一個全新的階段。Xiao等［9］對斜視性弱視和屈光參差性弱視兒童的灰質(zhì)體積進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示與健康兒童相比，這兩種弱視兒童中在大腦左半球中的額葉回、海馬旁回、顳下回以及雙側(cè)皮質(zhì)中有幾組灰質(zhì)減少。最近也有研究發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在單眼弱視患者中表現(xiàn)出了灰質(zhì)(左半球中央后回、枕下回和雙側(cè)海馬旁回)和白質(zhì)體積(左側(cè)距狀回，右半球楔前葉和雙側(cè)的額下回)的減少，這表示與空間視覺有關(guān)的皮質(zhì)體積有所減少，同時這也為弱視患者立體視的缺陷提供了神經(jīng)解剖學(xué)證據(jù)［8］。然而同時 Li等［10］發(fā)現(xiàn)弱視兒童右半球枕部和楔形區(qū)以及左半球眶額區(qū)內(nèi)的白質(zhì)體積有所增加，這種白質(zhì)體積的增加被認(rèn)為代表著神經(jīng)元的可塑性，這可能是由于健側(cè)眼的視覺輸入，導(dǎo)致白質(zhì)體積增加以補償其他區(qū)域內(nèi)的視覺輸入的損失。Duan等［11］對大腦的28個主要白質(zhì)束進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)具有長期斜視性弱視的成年患者受影響最嚴(yán)重的4個區(qū)域是前額胼體(ACC)，右側(cè)垂直枕束(VOF)，左下縱束(ILF)和左側(cè)視輻射。Qian等［12］對屈光參差性弱視兒童和對照組的分?jǐn)?shù)各向異性(FA)進(jìn)行了計算和比較，結(jié)果與對照組相比，屈光參差性弱視兒童右側(cè)視輻射(OR)、左下縱束/左下前枕束(ILF/IFO)和右上縱束(SLF)的FA值顯著下降。此外，以上這些區(qū)域的FA值與視力呈正相關(guān)?？梢酝茢?，異常的視覺輸入不僅阻礙了OR的良好發(fā)育，而且還損害了背側(cè)和腹側(cè)視覺通路相關(guān)的纖維束，這可能是造成弱視的物體識別缺陷和立體視覺缺陷的原因。與此結(jié)果類似的是，Qi等［13］發(fā)現(xiàn)弱視兒童OR的FA值低于對照組，且弱視兒童的皮質(zhì)在舌側(cè)皮質(zhì)，外側(cè)枕顳回、楔骨、枕葉、下頂葉和顳葉的皮層厚度較對照組薄，但在海馬區(qū)卻較厚。這些結(jié)果表明，屈光參差性弱視兒童視皮層厚度減小是由于OR的損傷。Allen等［14］研究也證實了這一點，他們發(fā)現(xiàn)弱視患者在視神經(jīng)和視束中的FA值顯著較小，并且發(fā)現(xiàn)與斜視性弱視相比，屈光參差性弱視患者的前皮質(zhì)異常更嚴(yán)重。此外，Tang等［15］運用靜息狀態(tài)功能磁共振成像(Rs－fMRI)來測量大腦低頻波動的振幅(其為自發(fā)性大腦活動的振幅的量度)，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，屈光參差性弱視組左側(cè)顳上回，左側(cè)下頂葉，左側(cè)腦橋和右側(cè)下方半月狀腦葉的自發(fā)性腦活動低頻波動的幅度增加，但在雙側(cè)額內(nèi)回的低頻波動幅度減小。與此結(jié)果類似的是，Min等［16］利用低頻波動(ALFF)技術(shù)和 Rs－fMRI來研究弱視患者自發(fā)性大腦活動變化，他們發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，弱視患者左側(cè)小腦后葉，左額中回和雙側(cè)丘腦的ALFF顯著降低;相比之下，弱視患者右上額葉回、右前葉、左楔和雙側(cè)中央前回的ALFF值增加。這意味著視覺皮層在各個腦區(qū)表現(xiàn)出不同的異常腦活動模式，這也對弱視患者視力缺陷的神經(jīng)病理學(xué)機制做出了提示。Mendola等［17］通過研究三個視覺區(qū)域V1，V2，V3中的Rs－fMRI信號，確定弱視患者中視網(wǎng)膜視覺區(qū)域之間的層級連通性有何不同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在V1區(qū)，弱視患者組的中心凹周圍有著明顯更高的部分相關(guān)性，并且有更多的反常表現(xiàn)，這種效應(yīng)與弱視眼的敏銳度不佳有關(guān)。并且發(fā)現(xiàn)在弱視患者視野圖中，部分相關(guān)性連接以偏心依賴模式而變化。大量基于功能磁共振成像(fMRI)的研究已經(jīng)證明了皮層區(qū)域之間存在功能連接，最近的證據(jù)表明，血氧水平依賴的fMRI能夠更精細(xì)地反映皮層視覺區(qū)域之間的靜息狀態(tài)功能連接(rsFC)。Dawson等［18］利用血氧水平依賴的 fMRI對 V1，V2，V3 視覺區(qū)域進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)較低視覺區(qū)域內(nèi)和較低視覺區(qū)域之間的rsFC表現(xiàn)為非選擇性地增高，甚至在解剖學(xué)上沒有直接聯(lián)系的區(qū)域之間也是這種表現(xiàn)。它的機制可能涉及網(wǎng)絡(luò)內(nèi)解剖上密切連接而引起的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)以及來自較高視覺區(qū)域的投影。

2 弱視治療新方法

2.1 視頻游戲 視頻游戲已被證明可以改善正常視覺系統(tǒng)中的視覺功能［19－21］。Li等［20］認(rèn)為使用弱視眼玩視頻游戲可以誘導(dǎo)皮質(zhì)的可塑性和提高視覺功能，且不受大腦發(fā)育敏感期的限制。他們發(fā)現(xiàn)，在遮蓋健側(cè)眼的條件下，玩動作性或非動作性的視頻游戲可以改善弱視眼的視力以及視敏度、位置敏銳度、空間注意力和立體視覺，并且使用視頻游戲的視力恢復(fù)至少比弱視眼遮蓋治療的預(yù)期快5倍。他們認(rèn)為視頻游戲會誘導(dǎo)降低噪音干擾并提高采樣效率，這實質(zhì)上也是一種感知學(xué)習(xí)。Hussain等［21］對20例弱視患者(10例兒童和10例成人)進(jìn)行視頻游戲的訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)弱視眼的LogMAR視力有適度的改善。Singh等［22］對弱視患兒在遮蓋治療的基礎(chǔ)上加上單眼的視頻游戲訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)額外的視頻游戲訓(xùn)練比單純的遮蓋治療更有效地促進(jìn)屈光參差性弱視的視力恢復(fù)。

2.2 雙眼分視訓(xùn)練 長期以來，弱視被認(rèn)為是單眼視覺障礙。因此弱視的治療也是基于這種觀點。Bhola等［23］認(rèn)為遮蓋治療或藥物治療確實可以有效地提高弱視眼的視力，然而，這種治療主要對兒童有效，并且一旦停止遮蓋治療，復(fù)發(fā)風(fēng)險就很高。但跟以前的理論有所不同，有人認(rèn)為弱視主要是一種雙眼視覺障礙，并提出治療應(yīng)該重點恢復(fù)雙眼視力。Baker等［24］認(rèn)為弱視患者存在雙眼視覺總和，并且當(dāng)通過降低健側(cè)眼的對比度來解除弱視眼的抑制時，可以發(fā)生這種總和。并且事實上，由于修補可能進(jìn)一步破壞雙眼融合治療，理論上，它可能并不是恢復(fù)弱視患者雙眼皮質(zhì)功能的理想方法［25］。在雙眼分視訓(xùn)練中，對弱視患者進(jìn)行任務(wù)訓(xùn)練，其中刺激以二向色呈現(xiàn)，健側(cè)眼所看到的圖像對比度較弱，以此鼓勵雙眼視覺輸入的融合。在訓(xùn)練中，如果圖像任務(wù)同時被雙眼感知，那么患者就能夠完成任務(wù)［26］。Li等［27］用平板電腦對 50例兒童(4～12歲)進(jìn)行了弱視的雙眼治療。治療后，患兒視力在統(tǒng)計學(xué)上有所改善，并且在停止治療后至少穩(wěn)定3mo。并且Li等［28］在這項連續(xù)的研究中證實，治療結(jié)束后，獲得的BCVA改善至少保留了 12mo。與此結(jié)論相似的是，Vedamurthy等［29］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)玩一個新穎的雙眼分視視頻游戲確實可以減少抑制，提高弱視眼的視力、改善立體視覺。Birch等［30］對50例兒童(3～7歲)進(jìn)行了弱視的雙眼治療，其中有5例兒童被分配到了普通的ipad視頻游戲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重復(fù)的雙眼刺激比普通的ipad視頻游戲更有效。Kelly等［31］發(fā)現(xiàn)對弱視患兒使用雙眼游戲或電影來治療，可以重新平衡雙眼的對比度，經(jīng)過2wk后的治療后不僅可提高弱視眼的視力，還有效地減少弱視眼抑制的程度和深度，改善立體視。Gao等［32］對弱視患者(包括兒童、青少年以及成人患者)進(jìn)行研究，將患者隨機分為試驗組和對照組兩組，并讓所有受試者在iPod Touch上玩視頻游戲，每天播放1h，持續(xù)6wk。試驗組使用的視頻游戲元素具有雙向?qū)Ρ榷?，雙眼所接受的視覺信息不一致，只有當(dāng)雙眼同時看的時候才能完成視頻游戲，而對照組視頻游戲?qū)﹄p眼呈現(xiàn)的是相同的圖像。6wk的試驗結(jié)束后發(fā)現(xiàn)特定的雙目視頻游戲并沒有比安慰劑視頻游戲更能改善弱視患者的視力，這與其他研究者的結(jié)果相反，考慮更具吸引力的視頻游戲可以提高效率。

2.3 腦刺激 經(jīng)顱磁刺激(TMS)被認(rèn)為是一種安全、無痛、無創(chuàng)的刺激人腦的方法［33－34］。由置于頭上的塑料涂層線圈產(chǎn)生的磁場引起弱電流，刺激皮質(zhì)區(qū)域。Thompson等［35］已經(jīng)表明對V1區(qū)的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)可以暫時改善成人弱視患者的V1中的對比敏感度。并且Clavagnier等［36］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)連續(xù)使用 5d時，rTMS顯示出持久的效果(測試長達(dá)78d)。Spiegel等［37］最近的一項研究顯示，對弱視患者使用腦刺激(經(jīng)顱陽極直流電刺激，a－tDCS)后，通過fMRI測量表明，這種刺激可以使V1區(qū)的雙眼信息輸入相等，并且還可以通過fMRI來了解這些療法中涉及的神經(jīng)機制和大腦區(qū)域［38］。Ding等［39］發(fā)現(xiàn)在基線時弱視眼的VEP平均振幅和對比敏感度均較健側(cè)眼低。在對成人弱視患者使用a－tDCS刺激30min后，弱視眼的VEP振幅和對比敏感度均顯著增加，且VEP振幅增加持續(xù)了48h，表明 a－tDCS具有持久的作用。Bocci等［40］發(fā)現(xiàn)在基線時弱視眼的VEP平均振幅較健側(cè)眼低，對成人弱視患者施加a－tDCS后，可以提高成人患者弱視眼的視敏度，增強弱視側(cè)VEP振幅，并且這兩者之間存在顯著相關(guān)性。這些結(jié)果表明a－tDCS可以調(diào)節(jié)視覺皮層對成人弱視眼信息的反應(yīng)，為今后研究a－tDCS治療成人弱視奠定了基礎(chǔ)。

3 總結(jié)與展望

對于弱視患者腦部的研究發(fā)現(xiàn)，皮層損傷不僅局限于初、高級視覺皮層，也累及與之相連的傳導(dǎo)通路和復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)連接，同時也存在視放射及多個與視覺相關(guān)的腦區(qū)白質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)異常。同時在弱視患者的脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)也有解剖結(jié)構(gòu)的改變，雖然這與傳統(tǒng)的認(rèn)為弱視只是功能性因素而無器質(zhì)性病變的看法提出了不同的見解，但在對弱視患者愈后的判斷、以及復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測方面還未有進(jìn)一步的研究與證明。雖然目前的弱視診斷及預(yù)后均以視力作為標(biāo)準(zhǔn)，但也應(yīng)該關(guān)注弱視患者皮層和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的異常，這不僅有助于弱視發(fā)病機制的研究，還更加全面地評估了弱視的功能損害，同時也能對弱視的治療效果及預(yù)后作出一定的評估。對于弱視治愈的定義，應(yīng)該是皮層功能恢復(fù)到正常，而不僅僅是字母視力的提高。如果我們能夠全面了解弱視皮層功能損傷，通過治療使它恢復(fù)正常的話，可以全面提高弱視患者的視功能，這也是它的臨床意義所在。在弱視的治療上，傳統(tǒng)治療弱視的方法包括矯正屈光不正、遮蓋治療、藥物治療、綜合治療及手術(shù)治療等，這些方法確實可以有效地提高弱視眼的視力，但傳統(tǒng)治療方法不僅會受到視覺發(fā)育敏感期的限制，還存在治療周期長、依從性低，較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險等缺點。所以，尋找新的治療方法是廣大醫(yī)生追尋的目標(biāo)。視頻游戲、雙眼分視訓(xùn)練和腦刺激等方法在近年來逐漸應(yīng)用到對弱視患者的治療中，并取得了不錯的成效，有希望成為治療兒童和成人弱視的重要方法。與傳統(tǒng)遮蓋療法相比，ipad視頻游戲在理論上可以改善弱視患者的依從性，但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)該療法并未達(dá)到預(yù)期的依從性，甚至比遮蓋療法的依從性更差。有新的理論認(rèn)為弱視主要是一種的雙眼視覺障礙，并提出治療應(yīng)該重點恢復(fù)雙眼視力，這也與傳統(tǒng)的治療理論基礎(chǔ)有所不同。與兒童相比，成人弱視因為其錯過了視覺發(fā)育敏感期和關(guān)鍵期，所以在治療上顯得更加困難。因此除了傳統(tǒng)的治療方法外，我們需要在新的理論基礎(chǔ)上研究更多的治療方法來治療弱視。