曹俊英 包玉潔 許潔

隨著對(duì)腸-肝軸機(jī)制研究的不斷深入，腸道菌群在腸肝對(duì)話中發(fā)揮的作用與肝硬化相關(guān)性研究日益增多。腸道微生物在組成及功能上的改變，可以在多個(gè)方面影響肝硬化的病理機(jī)制。然而，對(duì)肝硬化患者口腔菌群失調(diào)的研究相對(duì)較少，本文將對(duì)口腔菌群失調(diào)通過(guò)口腔-腸-肝軸影響肝硬化疾病病理生理的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

肝硬化的早期干預(yù)基于腸道菌群對(duì)肝硬化的影響，新的證據(jù)表明，口腔微環(huán)境參與了肝臟疾病的發(fā)生。因此，了解肝硬化的發(fā)病機(jī)制和具有調(diào)節(jié)預(yù)后作用的潛在生物學(xué)因素對(duì)制定更好的預(yù)防和治療策略是很重要的。

一、 肝硬化病理生理

(一)腸道菌群失調(diào)

為研究肝纖維化患者腸道細(xì)菌組成的變化，陳海君等[1]對(duì)3例健康體檢者和9例肝纖維化患者的糞便樣本進(jìn)行了16S rDNA V3區(qū)PCR-DGGE圖譜分析，發(fā)現(xiàn)肝纖維化患者腸道總菌群結(jié)構(gòu)及代謝產(chǎn)物與健康人之間存在明顯差異。正常情況下，膽汁酸及胃酸不僅具有抗菌作用，還有助于維持胃腸道屏障的完整性，從而防止口腔細(xì)菌定植到下消化道[2]。Qin等[3]宏基因組學(xué)方法分析肝硬化患者的腸道微生物發(fā)現(xiàn)，口腔來(lái)源的細(xì)菌( 鏈球菌及韋榮球菌) 增多，提示肝硬化時(shí)口腔細(xì)菌侵入腸道，這可能與肝硬化時(shí)膽汁酸和胃酸的分泌減少有關(guān)。

Bajaj等[4]的研究評(píng)估了腸道菌群與肝硬化的嚴(yán)重程度、隨時(shí)間變化的穩(wěn)定性和失代償?shù)母淖兊年P(guān)系。作者使用了多標(biāo)記的焦磷酸測(cè)序，發(fā)現(xiàn)隨著肝硬化進(jìn)展，腸道微生物組發(fā)生漸進(jìn)性變化。原生菌與非原生菌數(shù)量之比被稱作肝硬化失調(diào)比值(CDR)，CDR越低則表明失調(diào)越嚴(yán)重。處于不同肝硬化階段的244例受試者被招募研究肝硬化失調(diào)的惡化情況，結(jié)果顯示健康對(duì)照組CDR是最高的(2.05)，其次是代償期(0.89)、失代償期(0.66)和住院病人(0.32)，并且發(fā)現(xiàn)CDR與血內(nèi)毒素水平呈負(fù)相關(guān)。

(二)膽汁酸合成或排泄異常

膽汁酸(bile acids，BAs)有助于維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡，對(duì)腸道菌群和腸上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。肝硬化患者中表現(xiàn)出BAs的合成和排泄不平衡[5-6]。BAs是天然FXR配體，BAs與FXR結(jié)合，促進(jìn)BAs排泄，F(xiàn)XR可以調(diào)節(jié)肝7α-羥化酶,它是BAs合成的關(guān)鍵酶[7]，F(xiàn)XR配體現(xiàn)在已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療原發(fā)性膽管炎[8]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[9]，奧貝膽酸(一種FXR的激動(dòng)劑)應(yīng)用于膽管被結(jié)扎的大鼠，減少了腸道炎癥及細(xì)菌在腸系膜淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。

(三)菌群易位與全身炎癥反應(yīng)

腸道菌群易位是指微生物及其產(chǎn)物( 內(nèi)毒素及腸源性細(xì)胞因子) 穿過(guò)完整的腸壁達(dá)腹膜、淋巴、門腔靜脈系統(tǒng)及其他遠(yuǎn)隔腸外臟器的過(guò)程[10]。腸道菌群易位多在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸黏膜屏障損傷、機(jī)體免疫功能下降等情況下發(fā)生。Teltschik 等[11]研究證實(shí)，肝硬化大鼠存在腸道細(xì)菌易位腸系膜淋巴結(jié)的情況。在纖維化小鼠模型中[12]，增加的細(xì)菌易位和炎癥反應(yīng)已被證明與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，支持了腸道微生物作為炎癥介質(zhì)的來(lái)源。然而，如下所述，口腔黏膜也可以作為炎癥的另一個(gè)來(lái)源。

二、 口腔-腸-肝軸

(一)口腔微環(huán)境

口腔是胃腸道的入口門戶，定居在口腔中的微生物是改變健康與局部或全身疾病之間平衡的重要組成部分?？谇晃⑸锶簩?duì)每個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)都是獨(dú)一無(wú)二的，口腔微生物組隨著時(shí)間的推移表現(xiàn)出良好的個(gè)體穩(wěn)定性[13]，但行為改變(口腔衛(wèi)生、吸煙和飲食)、系統(tǒng)的健康障礙，以及在口腔置入生物材料(如正畸器械、假牙或種植體)也可能導(dǎo)致口腔微生物組的改變，啟動(dòng)一個(gè)動(dòng)態(tài)的口腔微環(huán)境[14]。

(二)口腔炎癥

牙周炎的發(fā)展主要是由口腔非益生菌觸發(fā)多個(gè)先天傳感器并激活下游的炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以及由于環(huán)境遺傳因素導(dǎo)致的宿主無(wú)法抑制炎癥而導(dǎo)致的[15-17]。除了對(duì)局部組織的影響外，牙周炎還會(huì)增加一些系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如糖尿病、心血管疾病、呼吸道疾病、妊娠并發(fā)癥、癌癥。因此，口腔微生物與宿主免疫系統(tǒng)之間的緊密調(diào)節(jié)，是維持穩(wěn)態(tài)和防止不良臨床事件的關(guān)鍵。

(三)口腔-腸-肝軸和肝硬化

肝硬化患者通常表現(xiàn)出大量的口腔問(wèn)題，如瘀斑、念珠菌感染、口干等[18]。一項(xiàng)回顧性研究分析了牙周病與慢性肝病進(jìn)展之間的關(guān)系，表明口腔疾病促進(jìn)了肝硬化的發(fā)生發(fā)展[19]。

研究表明，口腔微生物的成分直接與糞便中微生物的組成有關(guān)[20]，對(duì)唾液微生物群分析揭示了唾液內(nèi)的菌群構(gòu)成類似于腸道微生物[21]?？谇慌c腸道的微生物動(dòng)力學(xué)是一致的[22]。口腔菌群的改變會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，從而引起腸道疾病[20]。口腔內(nèi)的微生物不可避免地會(huì)進(jìn)入胃，如果細(xì)菌能夠承受胃的酸堿度，它最終會(huì)在胃腸道內(nèi)存活和增殖。例如，幽門螺桿菌，一種導(dǎo)致胃癌的感染性細(xì)菌，也存在于牙菌斑中[23]。

一項(xiàng)口腔-腸-肝軸對(duì)肝硬化影響的研究[24]直接比較了肝硬化患者和健康對(duì)照組的唾液與糞便微生物，并且對(duì)唾液炎癥和90 d住院治療預(yù)測(cè)進(jìn)行了分析。與糞便微生物類似，肝硬化患者的唾液腸桿菌在增加的同時(shí)，原生細(xì)菌減少。唾液菌群的失調(diào)與唾液炎癥和非特異性防御機(jī)制損傷有關(guān)。通過(guò)對(duì)口腔微生物的預(yù)測(cè)功能的分析，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者唾液中內(nèi)毒素和內(nèi)毒素結(jié)合蛋白結(jié)合的能力明顯高于健康對(duì)照組。住院治療的失代償期肝硬化患者中有38%患者有明顯的唾液失調(diào)，因此，口腔-腸-肝軸可能是肝硬化患者炎性負(fù)荷的主要來(lái)源。

三、 結(jié)論與展望

口腔微生物在肝硬化發(fā)病中起著十分重要的作用，隨著對(duì)菌群的不斷認(rèn)識(shí)，口腔與腸道菌群一并作為人體的 “器官”已經(jīng)顯現(xiàn)出其重要性，標(biāo)志著微生物群在肝臟疾病中所扮演的角色的重大轉(zhuǎn)變?？谇痪簩?duì)肝硬化發(fā)病機(jī)制的影響漸被提上新的高度，鑒于口腔取樣的方便性，口腔菌群被認(rèn)為是未來(lái)研究微生物群對(duì)肝硬化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生和疾病進(jìn)展的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，具有可觀的臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，口腔-腸-肝軸對(duì)肝硬化的確切分子機(jī)制尚需要進(jìn)一步深入研究。