徐濤 鄭聯(lián)坵 黃進(jìn)發(fā) 許正鋸

肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致食管胃底曲張靜脈破裂出血(EGVB)是上消化道出血的主要原因之一，常因出血量大而危及生命[1]。EGVB目前的內(nèi)科保守治療大多效果不佳，易再次出血，而外科斷流術(shù)或各種分流術(shù)對患者損傷大且病死率較高[1-2]。自Rosch等在1969年首先進(jìn)行了TIPS實驗研究以來，TIPS 已逐步應(yīng)用于臨床并成為門靜脈高壓及其并發(fā)癥的重要手段之一[3]。它可有效減少食管靜脈曲張再出血發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，但TIPS改變了門靜脈系統(tǒng)的血流動力學(xué)狀態(tài)，有學(xué)者擔(dān)心在TIPS術(shù)后，肝臟因門靜脈血供減少而出現(xiàn)肝功能損傷[4-5]。經(jīng)典TIPS通過分流能顯著降低門靜脈壓力，若在此基礎(chǔ)上同時栓塞胃冠狀靜脈，減少病理性分流，有益于改善肝功能。本研究對2014年3月至2017年3月在原解放軍第一八○醫(yī)院肝病中心因肝硬化并發(fā)EGVB二級預(yù)防而接受TIPS治療的患者進(jìn)行回顧性分析，了解單獨TIPS術(shù)與TIPS聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術(shù)(GCVE)對肝硬化患者Child-Pugh評分的影響，以期為臨床提供依據(jù)。

資料與方法

一、病例來源與分組

納入2014年3月至2017年3月在原解放軍第一八○醫(yī)院因肝硬化EGVB二級預(yù)防而接受TIPS的76例患者。所有患者的TIPS指征均遵循中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會的《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)治療肝硬化門靜脈高壓共識意見》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血；②年齡為20～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child-Pugh評分>13分；②嚴(yán)重凝血障礙；⑥未控制的肝內(nèi)或全身感染；③肝性腦病、肝腎綜合征和肝肺綜合征患者；④心功能不全或心力衰竭患者；⑤膽道梗阻；⑥多囊肝；⑦合并原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝惡性腫瘤；⑧門靜脈海綿樣變或伴嚴(yán)重門靜脈血栓；⑨妊娠期或哺乳期。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入58例患者，其中男45例，女13例，平均年齡為(46.9±12.1)歲。本研究通過原解放軍第一八○醫(yī)院倫理審查委員會審核批準(zhǔn)(編號：20140302)。根據(jù)不同的手術(shù)方式分成TIPS組(34例)和TIPS聯(lián)合GCVE組(聯(lián)合組)(24例)。

二、圍手術(shù)期準(zhǔn)備和手術(shù)方式

對于急性EGVB患者，給予適當(dāng)補(bǔ)液、擴(kuò)容和醋酸奧曲肽及特利加壓素降低門靜脈壓，血紅蛋白<70 g/L時，給予輸注紅細(xì)胞懸液；對于HBV DNA陽性患者，待進(jìn)食后行抗病毒治療；對于合并腹水的患者，如血清白蛋白水平<28 g/L，給予補(bǔ)充白蛋白及利尿治療。

TIPS手術(shù)方法：手術(shù)過程參照TIPS臨床技術(shù)指南[7]。主要步驟如下：常規(guī)消毒鋪巾，在局部麻醉下穿刺患者右側(cè)頸內(nèi)靜脈，將TIPS穿刺系統(tǒng)RUPS-100(美國Cook公司)經(jīng)頸靜脈導(dǎo)入肝靜脈，在DSA透視引導(dǎo)下選擇適當(dāng)位置及角度穿刺門靜脈成功后，行直接門靜脈造影并測量壓力；然后采用80 mm×60 mm的球囊導(dǎo)管(美國Cook公司)擴(kuò)張肝實質(zhì)穿刺道。根據(jù)肝靜脈與門靜脈的距離選擇合適長度直徑8 mm的覆膜支架和裸支架，裸支架在覆膜支架兩端各伸出2 cm，定位準(zhǔn)確后釋放覆膜支架(Fluency Plus，美國Bard 公司)和裸支架(E-luminexx，美國Bard公司)，再次使用球囊擴(kuò)張支架分流道；最后造影確定分流道通暢并復(fù)測門靜脈主干壓力。

GCVE操作：導(dǎo)絲經(jīng)TIPS通路進(jìn)入胃冠狀靜脈側(cè)支血管，并采用相應(yīng)直徑大小的栓塞彈簧鋼圈(美國Cook公司)行曲張靜脈栓塞術(shù)，直至造影顯示胃冠狀靜脈及所屬食管胃底靜脈完全閉塞；而對于較粗大的曲張靜脈無法完全閉塞者，若栓塞后血流速度明顯減慢亦可接受。

術(shù)后處理：所有患者術(shù)后均常規(guī)抗凝，24 h后開始皮下注射低分子肝素鈣2 500 IU，1次/12 h，使用3～5 d，后口服腸溶阿司匹林 0.1 g 1次/d，療程6個月；根據(jù)情況給予甘草酸二銨/多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽/丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝、降酶，口服乳果糖和門冬氨酸鳥氨酸預(yù)防肝性腦病等治療。

三、術(shù)后隨訪及處理

收集兩組患者術(shù)后1、3、6、12個月膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、凝血酶原時間(PT)等，通過超聲檢查記錄術(shù)后腹水情況，隨訪記錄肝性腦病(HE)發(fā)生情況，獲得Child-Pugh評分。出現(xiàn)HE癥狀患者予乳果糖灌腸、限制蛋白質(zhì)攝入量及補(bǔ)充支鏈氨基酸等處理。TIPS術(shù)后支架失效時，通過拍腹部平片及肝臟CT平掃+增強(qiáng)，如為支架移位或“蓋帽”后，電子胃鏡檢查后提示再出血風(fēng)險高的患者行再通術(shù)；如考慮支架內(nèi)血栓形成，給予低分子肝素鈣2 500 IU，1次/12 h聯(lián)合華法林2.5 mg 1次/d，并檢測INR調(diào)整劑量，5～7 d后復(fù)查彩超了解支架血流情況，血流通暢繼續(xù)口服華法林抗凝治療6個月左右，華法林治療期間依據(jù)INR水平調(diào)整劑量。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

TIPS組(34例)的男/女為28∶6、平均年齡為(46.4±12.3)歲，與聯(lián)合組(24例)的男/女19∶5、平均年齡(47.7±11.4)歲相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。TIPS組的肝硬化病因分別為乙型肝炎肝硬化28例、丙型肝炎肝硬化3例、酒精性肝硬化2例和不明原因性肝硬化1例，與聯(lián)合組的22例、1例、1例和0例相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.762，P=0.623)。TIPS組術(shù)前Child-Pugh評分為(7.12±1.36)分與聯(lián)合組的(7.35±1.89)分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.535，P=0.595)。

二、TIPS組與TIPS聯(lián)合GCVE組患者術(shù)后Child-Pugh評分比較

TIPS組的Child-Pugh評分在術(shù)后第1、3個月分別(8.56±1.82)分、(8.01±1.68)分，與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后6、12個月分別為(7.58±1.32)分、(7.29±1.45)分，與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而聯(lián)合組術(shù)后1、3、6、12個月的Child-Pugh評分分別為(7.53±1.91)、(7.16±1.34)、(6.69±1.57)、(6.08±1.21)，與術(shù)前相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。TIPS組的術(shù)后各隨訪點的Child-Pugh評分均顯著高于TIPS聯(lián)合GCVE組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

三、TIPS組與聯(lián)合組術(shù)后12個月TBil、PT的變化情況

TIPS組術(shù)后總膽紅素逐漸升高，在第1、3、6月分別為(38.1±10.5) μmol/L、(49.4±10.8) μmol/L和(52.3±11.7) μmol/L，顯著高于術(shù)前的(26.7±8.6) μmol/L(分別為t=4.898，P<0.01；t=9.587，P<0.01；t=10.28，P<0.01)，術(shù)后第12個月TBil為(30.8±10.9) μmol/L與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.722，P=0.089)，而聯(lián)合組的術(shù)后TBil也逐漸升高，在術(shù)后第1個月達(dá)峰值，為(34.8±7.6) μmol/L，顯著高于術(shù)前(29.3±8.4) μmol/L(t=2.379，P=0.022)，隨后逐漸下降，與術(shù)前相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在術(shù)后第3、6、12個月聯(lián)合組的TBil為(32.4±8.9) μmol/L、(33.6±6.3) μmol/L、(27.8±5.3) μmol/L，顯著低于TIPS組的(38.1±10.5) μmol/L、(49.4±10.8) μmol/L和(52.3±11.7) μmol/L(分別為t=6.187，P<0.01；t=7.006，P<0.01；t=3.958，P<0.01)。TIPS組術(shù)后PT逐漸升高，在術(shù)后第3個月達(dá)到峰值為(47.2±23.8) s，隨后逐漸恢復(fù)，至術(shù)后第12個月為(26.8±18.7) s，與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組術(shù)后PT也逐漸升高，在術(shù)后第1個月達(dá)到峰值為(36.2±19.5) s顯著高于術(shù)前(14.8±2.8) s(t=5.322，P<0.01)，術(shù)后逐漸下降，至術(shù)后12個月為(18.4±8.9) s，與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.890，P=0.065)。聯(lián)合組的PT在術(shù)后第3、6、12個月分別為(34.3±19.5) s、(28.2±14.7) s、(18.4±8.9) s，顯著優(yōu)于TIPS組的(47.2±23.8) s、(46.6±25.9) s、(26.8±18.7) s(分別為t=2.082，P=0.042；t=3.137，P<0.01；t=2.04，P=0.046)。

四、術(shù)后并發(fā)癥情況

本次隨訪的58例肝硬化患者中，手術(shù)均較為順利，術(shù)中及術(shù)后無腹腔出血等情況。TIPS組有2例患者術(shù)后出現(xiàn)消化道再出血情況，其中1例通過CT及腹部平片證實為支架蓋帽導(dǎo)致支架失效，另1例為支架內(nèi)急性血栓形成，2例患者經(jīng)制酸、止血、降低門靜脈壓力等治療出血停止后，行支架再通術(shù)和溶栓治療，均支架恢復(fù)暢通。術(shù)后患者肝性腦病發(fā)生率情況，TIPS組共有4例8人次出現(xiàn)肝性腦病，而聯(lián)合組有3例6人次出現(xiàn)肝性腦病，經(jīng)降低血氨、通便等處理均好轉(zhuǎn)出院。另外，TIPS術(shù)后補(bǔ)充平均白蛋白瓶數(shù)為(5.1±2.6)瓶，顯著多于聯(lián)合組的(2.3±1.9)瓶，說明聯(lián)合組更能夠改善肝功能，提高蛋白質(zhì)的合成，但兩組術(shù)后的消化道再出血率、HE發(fā)生率及支架失效率等并發(fā)癥相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

討 論

TIPS術(shù)后常常出現(xiàn)肝功能損傷情況，其主要原因為①穿刺過程對肝細(xì)胞的直接損傷，呈一過性肝功能損傷；②正常情況下，肝臟由門靜脈和肝動脈雙重供血，門靜脈與肝動脈之間血供存在此消彼長的關(guān)系，從而保持肝供血量的相對恒定。肝硬化門靜脈高壓時，門靜脈的肝臟供血明顯下降，但肝動脈可以代償供血。TIPS術(shù)后肝動脈的短期內(nèi)代償能力不足以彌補(bǔ)支架分流所致血供減少，可導(dǎo)致肝臟的有效灌注降低，而導(dǎo)致肝功能損傷。而分流后減少的肝臟血供是否會對肝功能產(chǎn)生長遠(yuǎn)影響，一直為臨床醫(yī)師所憂慮[8]。

本研究結(jié)果顯示，TIPS術(shù)后1個月內(nèi)肝功能出現(xiàn)一定程度的損害，表現(xiàn)為TBil升高、PT延長導(dǎo)致Child-Pugh評分升高，考慮為TIPS穿刺肝實質(zhì)、球囊擴(kuò)張分流道和植入支架對肝組織的損傷和擠壓有關(guān)，也可能與分流術(shù)后短期內(nèi)的肝臟有效灌注減少有關(guān)。隨著保肝、降酶等治療，肝細(xì)胞逐漸修復(fù)，術(shù)后兩組均出現(xiàn)總膽紅素、PT逐漸升高，TIPS至術(shù)后第6個月達(dá)到峰值，與術(shù)前差異顯著，隨后開始下降，至術(shù)后12個月TBil與術(shù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.722，P=0.089)，PT術(shù)后第12個月顯著高于術(shù)前(t=3.864，P<0.01)，而TIPS聯(lián)合GCVE后，術(shù)后第1個月TBil、PTs升高達(dá)到峰值，與術(shù)前差異顯著，隨后開始下降，至術(shù)后第12個月TBil、PT與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組術(shù)后均存在肝功能損傷，但聯(lián)合組較TIPS組的肝功能損傷更輕微，有利于肝功能的恢復(fù)。術(shù)后Child-Pugh評分顯示TIPS組術(shù)后Child-Pugh評分在術(shù)后第1、3個月逐漸升高，與術(shù)前差異顯著，隨后逐漸下降，至術(shù)后第6、12個月與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而聯(lián)合組在術(shù)后第1個月升高達(dá)到峰值，與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，隨后逐漸恢復(fù)，至術(shù)后12個月較術(shù)前低。說明聯(lián)合組術(shù)后Child-Pugh恢復(fù)較TIPS組快，這可能是聯(lián)合GCVE后，短期內(nèi)肝臟血流得到一定的保證，且減輕胃腸道淤血狀態(tài)、降低門靜脈內(nèi)毒素水平，減少了毒性物質(zhì)對肝細(xì)胞的損傷，促進(jìn)了肝功能的恢復(fù)[9-11]。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組阻斷了胃冠狀靜脈等自發(fā)性分流通路，增加了肝內(nèi)門靜脈的血流量，術(shù)后12個月內(nèi)肝功能優(yōu)于單純TIPS。在并發(fā)癥方面，兩組術(shù)后再出血、肝性腦病發(fā)生率及支架失效發(fā)生率兩組均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，聯(lián)合組能夠相對增加肝內(nèi)門靜脈血流灌注，更易于術(shù)后Child-Pugh評分的恢復(fù)，且不增加肝性腦病、支架失效及再出血的發(fā)生率。但該結(jié)論仍有待于更大樣本、多中心的前瞻性研究或Meta分析論證。