雷曉紅 李靜 摘譯 唐潔婷 茅益民 審閱

本指南討論重點(diǎn)是特異質(zhì)型藥物性肝損傷(DILI)。特異質(zhì)型DILI可影響包括個體患者的健康、藥物監(jiān)管決策和藥物開發(fā)計(jì)劃的多個方面。從臨床角度，DILI可導(dǎo)致個體健康問題、住院甚至危及生命的肝衰竭、死亡或需要肝移植治療。此外，由于相對較低的發(fā)病率、臨床表型復(fù)雜，以及特異性生物標(biāo)志物的缺乏，DILI的診斷已成為肝病學(xué)家面臨的最具挑戰(zhàn)性的肝病之一。臨床實(shí)踐中，多種藥物的潛在肝毒性可能會進(jìn)一步影響DILI患者的正確評估。新型免疫治療劑，特別是治療進(jìn)展期腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，與包括肝損傷在內(nèi)的免疫介導(dǎo)的藥物不良事件相關(guān)，這是DILI的新形式，給醫(yī)生帶來新的挑戰(zhàn)。目前的指南旨在為肝病學(xué)家、內(nèi)科醫(yī)生和其他臨床專家提供DILI診斷和管理方面的指導(dǎo)，以提高對此病的認(rèn)識，改善受其影響患者的早期檢出和治療。指南使用了牛津循證醫(yī)學(xué)中心推薦的證據(jù)水平，所有推薦意見均獲得一致同意。

一、流行病學(xué)

(一)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和藥物

確定DILI的真實(shí)發(fā)病率是困難的。盡管替代以毒性較小的藥物，但藥物的肝臟不良反應(yīng)的絕對頻率并無下降，這與處方藥的數(shù)量和藥物的種類不斷增加有關(guān)。目前，多數(shù)數(shù)據(jù)來自藥物警戒中心和/或制藥公司的數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，顯然，由于研究的回顧性特征，檢測到的數(shù)據(jù)僅是“冰山一角”。藥物是美國、歐洲和日本ALF的主要病因。在美國和歐洲，常規(guī)藥物引起的特異質(zhì)性反應(yīng)是DILI最普遍的原因，而傳統(tǒng)中藥和膳食補(bǔ)充劑則是亞洲主要的DILI病因。

(二)草藥和補(bǔ)充劑肝毒性的負(fù)擔(dān)

草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)的潛在肝毒性越來越為人重視。草藥可影響肝臟和膽管中所有細(xì)胞，可引起從輕度無癥狀肝酶升高到急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭、急性和慢性膽管炎、大泡性和小泡性脂肪變性，以及血管病變等多種表現(xiàn)。美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)(DILIN)估計(jì)HDS導(dǎo)致的DILI占總數(shù)的16%，這一比例從2004至2005年的7%上升為2013至2014年的20%，與冰島前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)的HDS相關(guān)肝損傷占比相似。

草藥的肝臟毒性往往難以得到論證。由于不良事件缺乏特異性，因此很難判斷其與藥物攝入之間的聯(lián)系，此外，患者頻繁自行服藥并默認(rèn)HDS具有安全性等因素，導(dǎo)致患者沒有告知醫(yī)生HDS的服用史，使得藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系評估難上加難。此外，草藥的致肝毒性還存在特定風(fēng)險：植物的錯誤鑒別、藥用植物的錯誤部分的選擇、加工過程中的摻假以及終產(chǎn)品的錯誤標(biāo)記等。另一難題則是草藥制劑的確切組分尚未被闡明，尤其是復(fù)方制劑。安全的草藥產(chǎn)品也可能因重金屬、殺蟲劑、除草劑、微生物甚至是傳統(tǒng)的藥品等有毒化合物污染而具有肝臟毒性。

迄今，已有超過100種藥物制劑被報道存在肝臟毒性。肝毒性證據(jù)水平最高的草藥是吡咯生物堿、石蠶屬植物等。吡咯生物堿是草藥肝毒性中的突出難題，其對肝臟的主要損傷是靜脈閉塞性疾病，又稱為肝竇阻塞綜合征(SOS)，在世界范圍內(nèi)引起約8000多例SOS病例，是該綜合征的主要病因之一。另一已闡明肝毒性機(jī)制的例子是石蠶屬植物。最近，諸多報道強(qiáng)調(diào)了膳食補(bǔ)充劑的肝毒性。

推薦意見1：臨床醫(yī)生需認(rèn)識到草藥和膳食補(bǔ)充劑是引起肝損傷的潛在相關(guān)致病因素。(推薦強(qiáng)度：C級；證據(jù)：4級研究)

(三)回顧性研究

DILI重要的藥物流行病學(xué)數(shù)據(jù)來自于英國通用實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(GPRD)的早期研究，抗生素如氟氯西林、紅霉素、阿莫西林、阿莫西林-克拉維酸和甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑是導(dǎo)致DILI的最常見藥物。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪、阿莫西林克拉維酸、氟氯西林、大環(huán)內(nèi)酯、磺胺嘧啶、硫唑嘌呤、雙氯芬酸和抗癲癇藥物與肝毒性的相關(guān)性最強(qiáng)，氯丙嗪、硫唑嘌呤和磺胺嘧啶的發(fā)生率最高(約為千分之一)。英國GPRD和瑞典肝病門診數(shù)據(jù)庫的研究顯示，每年的DILI發(fā)生率為2.3～2.4/100 000?；仡櫺匝芯恐蠨ILI的估算發(fā)生率遠(yuǎn)低于前瞻性研究。

(四)前瞻性研究

迄今，鮮有前瞻性研究對法國、冰島和美國的基于人群的研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。西班牙和美國的大型前瞻性研究相關(guān)的數(shù)據(jù)也已公布，但不基于普通人群。

1.基于人群研究

法國普通人群的DILI前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，DILI的發(fā)生率為13.9/10萬，至少比同期法國自發(fā)報告的病例高16倍。冰島的前瞻性研究，粗略估計(jì)的DILI發(fā)生率略高于法國，每年每10萬居民中有19例新發(fā)患者。來自美國特拉華州的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，DILI發(fā)生率較低，每10萬居民中僅2.7例，由于監(jiān)測僅限于亞專科醫(yī)生，DILI的實(shí)際發(fā)生率可能更高。韓國的前瞻性研究顯示，因DILI而住院的發(fā)生率為12/10萬，不同草藥是韓國DILI的主要原因。

2.DILI注冊網(wǎng)絡(luò)

1994年,西班牙建立了一個合作網(wǎng)絡(luò)，旨在識別合作醫(yī)院內(nèi)的DILI患者。2004年，美國DILIN成立，由美國國立衛(wèi)生研究院資助。近日，拉丁美洲藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(LATINDILIN)啟動。

二、預(yù)后

多數(shù)DILI患者預(yù)后良好，在臨床和生化上完全恢復(fù)。然而，許多研究表明，大約10%的藥物性黃疸患者將死于ALF或需要進(jìn)行肝移植。因此， DILI伴發(fā)黃疸患者的存活率約90%。一般而言，肝細(xì)胞損傷型DILI更有可能與預(yù)后不良和較高的肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險有關(guān)。然而，膽汁淤積型肝損傷也可能與顯著的死亡風(fēng)險相關(guān)，而混合型肝損傷似乎具有最低的死亡風(fēng)險。DILI慢性化的發(fā)病率存在差異，部分原因是各研究使用了不同的慢性DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)。

三、風(fēng)險因素

(一)宿主相關(guān)風(fēng)險因素

1.年齡

據(jù)報道，嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(ADRs)的發(fā)生率隨年齡的增長而上升。高齡人群可能因藥物清除障礙，發(fā)生的ADR大多呈劑量相關(guān)。高齡也被認(rèn)為是DILI的一般危險因素。事實(shí)上，CIOMS/RUCAM在其因果關(guān)系評估量表對55歲以上患者額外加分。但是，大型前瞻DILI注冊網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)并不支持高齡是一般風(fēng)險因素這一觀點(diǎn)。

然而，年齡似乎會影響特定藥物誘發(fā)DILI的風(fēng)險。多項(xiàng)研究顯示，無論是單藥使用還是與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用時，高齡是異煙肼肝毒性的風(fēng)險因素。相反，幼齡似乎是丙戊酸誘發(fā)DILI的風(fēng)險因素，10歲以下兒童發(fā)生DILI的風(fēng)險較高，2歲以下兒童發(fā)生致命結(jié)果的風(fēng)險最高，可能與藥物代謝的差異和血漿蛋白結(jié)合的降低有關(guān)。

除了易感性，年齡似乎對DILI的表型也有影響，年輕患者更常發(fā)生肝細(xì)胞損傷型DILI，而老年患者更易發(fā)生膽汁淤積型DILI。此外，高齡與DILI持續(xù)/慢性肝臟生化異常的風(fēng)險增加相關(guān)。

聲明：年齡可能是決定DILI易感性的一個影響因素，僅次于特定藥物，且與DILI表型相關(guān)。(證據(jù)：2級研究的推斷和4級研究)

2.性別

一般而言，女性的ADR風(fēng)險更高。然而，性別因素對DILI的影響尚不清楚。雖然性別似乎不是DILI的一般危險因素，但對于特定的藥物，例如米諾環(huán)素和呋喃妥因，女性易感性增加。這可能與這些藥物常導(dǎo)致具有自身免疫特征的DILI有關(guān)，而女性對特發(fā)性AIH更易感。此外，一些證據(jù)認(rèn)為女性DILI患者進(jìn)展為ALF的風(fēng)險更高。

聲明：

1.女性似乎是特定藥物導(dǎo)致DILI的危險因素。(證據(jù)：4級)

2.女性可能更易進(jìn)展為藥物導(dǎo)致的ALF。(證據(jù)：2b級研究的推斷)

3.種族

種族對個體的藥物反應(yīng)影響主要?dú)w因于單核苷酸多態(tài)性(SNP)在不同種族群體中的變異。如在東亞和中東人群中，N-乙?；D(zhuǎn)移酶2(NAT2)慢乙?；蛐团c抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)DILI風(fēng)險增加有關(guān)，但在白種人群中未見相關(guān)性。

風(fēng)險等位基因表達(dá)頻率可能是不同群體對特定藥物誘發(fā)的DILI易感性存在差異的機(jī)制。HLA-DRB1 * 15:02等位基因僅在0.7%的高加索人群中出現(xiàn)，而在南亞人群中出現(xiàn)頻率為13%～18%。最新研究發(fā)現(xiàn)，在南亞裔人群中，HLA-DRB1*15:02-DQB1*06:01是需要肝移植的阿莫西林克拉維酸相關(guān)暴發(fā)性肝衰竭的潛在危險因素。

聲明：種族應(yīng)被視為DILI的風(fēng)險因素。(證據(jù)： 1級研究的推斷)

4.酒精，妊娠

酒精是公認(rèn)的CYP2E1誘導(dǎo)劑，在對乙酰氨基酚肝毒性的反應(yīng)代謝物N-乙酰-對-苯并醌亞胺(NAPQI)的形成中起著至關(guān)重要的作用。然而，支持酒精是特異質(zhì)型DILI風(fēng)險因素的數(shù)據(jù)僅來自于某些藥物，如異煙肼、甲氨蝶呤和氟烷。

盡管CIOMS / RUCAM因果關(guān)系評估量表將妊娠作為膽汁淤積/混合型DILI的風(fēng)險因素，但僅有限證據(jù)支持孕婦更易患DILI這一觀點(diǎn)。目前，妊娠是否是DILI的獨(dú)立風(fēng)險因素仍值得商榷。

聲明：定期酒精攝入可能是特定藥物如異煙肼、甲氨蝶呤和氟烷導(dǎo)致DILI的促成因素。(證據(jù)：4級)

5.基礎(chǔ)疾病

(1)伴隨疾病

雖然鮮有研究探討伴隨疾病對急性DILI的易感性，但在藥物相關(guān)的脂肪性肝病(DAFLD)中，伴隨疾病的影響已得到評估。一項(xiàng)5 000多名女性的多中心試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬治療5年內(nèi)脂肪肝的發(fā)生風(fēng)險為安慰劑組的2倍，這種關(guān)聯(lián)僅限于超重和肥胖女性，且在治療的前兩年內(nèi)風(fēng)險增加。甲氨蝶呤相關(guān)脂肪肝及其嚴(yán)重程度也與酒精過量、2型糖尿病和肥胖有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究表明，肥胖和2型糖尿病與甲氨蝶呤誘發(fā)的終末期肝病肝移植相關(guān)。

(2)慢性肝病

沒有足夠的證據(jù)證明，藥物的代謝和清除在慢性肝病中降低。在16項(xiàng)成人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)臨床試驗(yàn)組織研究涉及的8 851例患者中,合并HCV感染和基線ALT升高與DILI的風(fēng)險增加有關(guān)。另一項(xiàng)關(guān)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究的綜述表明，既往存在的肝病包括慢性乙型或丙型肝炎，以及酒精性肝病和治療前肝酶升高是DILI的風(fēng)險因素，免疫重建可能是介導(dǎo)肝損傷的機(jī)制之一。

定期監(jiān)測患者的抗結(jié)核治療可研究DILI的危險因素。15項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧證實(shí)，慢性乙型肝炎與DILI相關(guān)(OR 3.4)。另一回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HCV獨(dú)立或合并HBV感染，與DILI發(fā)生率增加有關(guān)。HIV感染也被證實(shí)可將抗結(jié)核藥相關(guān)的 DILI風(fēng)險增加4倍，一旦同時合并HCV感染，可使這種風(fēng)險增加14倍。

在一項(xiàng)大型DILI隊(duì)列中，有肝病基礎(chǔ)患者中，阿奇霉素導(dǎo)致DILI的比例(6.7%)高于無肝病基礎(chǔ)的患者(1.5%)。慢性肝病者的死亡率(16%)顯著高于無慢性肝病者(5.2%)。

聲明：

1. 代謝綜合征組分應(yīng)該被認(rèn)為是他莫昔芬和甲氨蝶呤治療患者發(fā)生藥物相關(guān)脂肪性肝病的風(fēng)險因素，并與嚴(yán)重程度相關(guān)。(證據(jù)：1b和2b級研究)

2.慢性乙型和丙型肝炎可被認(rèn)為是抗HIV和抗結(jié)核治療中導(dǎo)致DILI的危險因素。(證據(jù)：2A級研究)

(二)藥物相關(guān)的風(fēng)險因素

1.劑量和肝臟藥物代謝

在固有型DILI中，藥物劑量起著至關(guān)重要的作用，如對乙酰氨基酚。特異質(zhì)型DILI往往是在推薦的每日安全劑量內(nèi)的藥物誘發(fā)，這一現(xiàn)象讓人們以為特異質(zhì)型DILI是非劑量依賴的。然而，來自瑞典的研究發(fā)現(xiàn)，77%的DILI患者服藥劑量≥50 mg/d，首次證明了藥物劑量在DILI中扮演的重要角色。這一結(jié)果也得到西班牙和冰島的研究證實(shí)。由于臨床上多數(shù)藥物需要>50 mg/d的劑量才能達(dá)到預(yù)期的效果，因此，目前很難認(rèn)定特異質(zhì)型DILI是呈劑量相關(guān)，還是高比例的DILI病例是由于多數(shù)藥物推薦劑量都> 50 mg/d。

肝臟藥物代謝也會影響藥物的肝毒性。美國一項(xiàng)對207種廣泛使用的口服藥物的研究分析發(fā)現(xiàn)，主要經(jīng)肝臟代謝(> 50%)的藥物誘發(fā)ALT升高和肝衰竭的可能性更高。此外，肝臟代謝為主和每日劑量> 50 mg的藥物，導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險顯著增加。

2.親脂性

親脂性(通常用辛醇-水分配系數(shù)lgP的對數(shù)評估)可影響藥物相關(guān)的各個方面，如藥效、藥代動力學(xué)和毒性。高親脂性的藥物與細(xì)胞非靶向結(jié)合增加，因此，引起藥物不良事件的可能性增加。美國對164種已批準(zhǔn)藥物的分析發(fā)現(xiàn)，將親脂性與日劑量相結(jié)合，被稱為“rule-of-two”規(guī)則，可在一定程度上反映藥物的肝毒性潛力，高親脂性(lgP> 3)和日劑量(> 100 mg)與DILI風(fēng)險增加相關(guān)。

3.伴隨用藥，潛在的相互作用

伴隨藥物并不總是無辜的“旁觀者”,它們可通過藥物間相互作用影響個體的DILI易感性。伴隨藥物可通過誘導(dǎo)、抑制或與底物競爭，影響其他藥物的代謝，特別是CYP反應(yīng)。利福平是一種強(qiáng)CYP誘導(dǎo)物，其與異煙肼聯(lián)合使用可增加肝損傷發(fā)生率。伴隨用藥可影響肝毒性風(fēng)險和預(yù)后，得到了對乙酰氨基酚、異煙肼、丙戊酸和阿莫西林克拉維酸在聯(lián)合用藥時肝損傷事件報告頻率增加的數(shù)據(jù)支持。

4.特殊化學(xué)成分

(1)活性代謝產(chǎn)物和氧化應(yīng)激

活性代謝產(chǎn)物是DILI的已知風(fēng)險因素。在體內(nèi)產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物包括雙氯芬酸、布洛芬、羅美昔布、曲格列酮、氯氮平、對乙酰氨基酚、托爾卡彭、奈法唑酮、扎魯司特、他莫昔芬、氟他胺、胺碘喹、磺胺甲惡唑、異煙肼、特比萘芬、非爾氨酯、氟烷和卡馬西平等。對肝細(xì)胞的直接毒素可誘導(dǎo)ER和線粒體應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死。

(2)線粒體損害

線粒體毒性的典例是菲亞魯里啶，一種核苷類似物，可引起小泡性脂肪肝和急性肝衰竭。 菲亞魯里啶耗盡線粒體DNA，導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、黃疸、胰腺炎和乳酸酸中毒。胺碘酮、丙戊酸鹽、四環(huán)素和各種抗病毒核苷類似物誘導(dǎo)的DILI同樣可見小泡性脂肪變性，其特征是線粒體數(shù)量減少，患者表現(xiàn)為低血糖、高氨血癥和乳酸酸中毒，但ALT僅輕度升高。治療HIV感染的多數(shù)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抑制線粒體DNA γ聚合酶活性，因此，F(xiàn)DA對該類藥物的潛在線粒體毒性加以黑框警告。

因肝毒性而從市場上撤出并且已知線粒體毒性藥物曲格列酮、奈法唑酮和苯溴馬隆還被發(fā)現(xiàn)可抑制膽汁鹽輸出泵BSEP。有研究表明，線粒體和BSEP雙重抑制劑的藥物與嚴(yán)重DILI高度相關(guān)，并且對藥物暴露(Cmax)更為敏感。

5.肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制

藥物或其代謝物對BSEP的抑制被認(rèn)為是DILI中膽汁淤積的重要機(jī)制，在環(huán)孢菌素A、利福平、波生坦、曲格列酮和各種其他化合物的研究中已有報道。歐洲藥物管理局(EMA)和FDA均建議在藥物研發(fā)中檢測藥物與BSEP的相互作用。

聲明：任何藥物每日劑量> 100 mg、主要通過細(xì)胞色素P450酶系在肝臟代謝、在體內(nèi)可形成活性代謝產(chǎn)物、具有雙重抑制線粒體和BSEP功能，均是可能導(dǎo)致DILI風(fēng)險的藥物特性。建議使用預(yù)測算法和專門的臨床前檢測來識別藥物研發(fā)中的這些不利因素。(證據(jù)：2c研究的推斷)

四、診斷和因果關(guān)系評估

(一)臨床病理表現(xiàn)

1.臨床表現(xiàn)

多數(shù)患者表現(xiàn)為急性肝損傷，肝酶升高伴或不伴非特異性癥狀，可出現(xiàn)黃疸，或極少數(shù)表現(xiàn)為急性肝衰竭伴凝血功能障礙和腦病。然而，部分DILI類型無特征性的臨床、影像和組織病理學(xué)表現(xiàn)，如急性脂肪肝、急性靜脈閉塞綜合征、繼發(fā)性硬化性膽管炎或藥物誘導(dǎo)的AIH。藥物相關(guān)的慢性肝病具有更明顯的影像學(xué)和組織病理學(xué)特征，例如脂肪性肝病、肝纖維化、肉芽腫性肝炎和結(jié)節(jié)再生性增生。藥物是公認(rèn)的肝腫瘤的危險因素。

此外，嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS綜合征)已得到充分闡明。藥物引起的超敏綜合征往往涉及多個器官，60%～100%患者肝臟會受到累及，部分患者發(fā)生致命并發(fā)癥，其中包括10%患者死亡。停用相關(guān)藥物至關(guān)重要。

2.DILI的分型

急性肝損傷常通過肝臟生化指標(biāo)來確診，包括ALT、ALP、膽紅素和白蛋白等。DILI診斷的生化閾值包括達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)之一: (1)ALT≥5×ULN；(2)ALP≥2×ULN (伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；或(3) ALT≥3×ULN同時TBL≥2×ULN。對藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代。當(dāng)ALT單獨(dú)升高5倍或以上時，或R值≥5時，定義為“肝細(xì)胞損傷型”。當(dāng)僅ALP升高2倍或以上，或R值≤2時，定義為“膽汁淤積型”。當(dāng)R值在2～5之間時，則定義為“混合型DILI”。由于肝酶水平會隨疾病進(jìn)展發(fā)生變化，DILI的分型由與臨床事件相關(guān)的首次實(shí)驗(yàn)室檢查決定。

推薦意見2：DILI應(yīng)根據(jù)與臨床事件有關(guān)的首次實(shí)驗(yàn)室檢查肝酶升高的模式分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。(推薦強(qiáng)度： B級；證據(jù)：2級研究的推斷)

3.特殊類型

(1)藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎

許多藥物已報道與藥物誘導(dǎo)的AIH相關(guān)，許多特征與特發(fā)性AIH相同。在診斷為AIH的隊(duì)列中，2%～9%的病例被認(rèn)為是藥物誘導(dǎo)所致。相反，藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎占全部DILI病例的9%。

簡化的國際AIH評分系統(tǒng)，已成為公認(rèn)的診斷特發(fā)性AIH的工具。然而，在最近的一項(xiàng)大型隊(duì)列中，符合1999年國際AIH小組標(biāo)準(zhǔn)的人群中，僅65%符合簡化評分標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)鑒別診斷包括藥物誘導(dǎo)的AIH時，除了因果關(guān)系評估，以評估藥物暴露與臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性強(qiáng)度外，使用遺傳標(biāo)記物和肝臟活檢進(jìn)行評估也是合理的。攜帶HLA等位基因DRB1*03:01/*04:01有助于特發(fā)性AIH的診斷，而攜帶DILI風(fēng)險等位基因有助于藥物誘導(dǎo)的AIH的診斷。有趣的是，DILI風(fēng)險等位基因之一——HLA DRB1 * 15:01在特發(fā)性AIH患者中表達(dá)顯著低于健康對照組。

在肝臟組織學(xué)特征都不能確定DILI診斷的情況下，對停藥仍未顯示恢復(fù)的患者進(jìn)行皮質(zhì)類固醇激素治療是合理的，其目的是避免肝損傷的進(jìn)展。然而，一旦達(dá)到緩解，停止免疫抑制治療后應(yīng)密切監(jiān)測，因?yàn)樗幬镎T導(dǎo)的AIH在隨訪3～4年內(nèi)通常不會復(fù)發(fā)，而特發(fā)性AIH患者1年及5年復(fù)發(fā)率分別為63%和75%。

推薦意見3：疑似藥物誘導(dǎo)的AIH應(yīng)該詳細(xì)評估，包括因果關(guān)系評估、血清學(xué)、基因檢測和盡可能的肝臟活組織檢查。(推薦強(qiáng)度：B級；證據(jù)：2級研究的推斷研究)

推薦意見4：對于疑似藥物誘導(dǎo)的AIH并接受皮質(zhì)類固醇激素治療的患者，一旦肝損傷恢復(fù)，停止治療后應(yīng)密切監(jiān)測。(推薦強(qiáng)度： B級；證據(jù)：2a級研究)

(2)腫瘤免疫治療相關(guān)的肝損傷

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)改變了腫瘤的治療模式，但這種治療與免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events, irAEs)的增加(包括肝毒性)相關(guān)。最近發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，與PD-1抑制劑相比，CTLA-4抑制劑具有更高的所有級別和高級別的肝毒性。

肝毒性可表現(xiàn)為從無癥狀的肝酶升高，到急性肝炎甚至暴發(fā)性肝衰竭，通常在用藥后的6～14周發(fā)生，但也可以在用藥后的更長時間甚至偶爾也可發(fā)生于停藥后。一項(xiàng)單中心研究分析了免疫療法相關(guān)肝損傷的肝組織學(xué)信息，并發(fā)現(xiàn)抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1藥物肝損傷的不同模式。有趣的是，與特發(fā)性AIH相比，ICIs相關(guān)的肝炎通常是“血清陰性”的，不表現(xiàn)出高滴度的ANA、ASMA或其他AIH相關(guān)的自身抗體，并且在ICIs終止后，免疫抑制治療過程中無復(fù)發(fā)。

有效管理特定的ICIs相關(guān)肝毒性的策略仍有待確定，但風(fēng)險管理措施包括治療前和治療期間及停藥后的常規(guī)肝生化學(xué)指標(biāo)監(jiān)測。ICIs引起的肝損傷通常對短期免疫抑制治療有反應(yīng)，停藥后無復(fù)發(fā)。然而，并非所有發(fā)生肝損傷的患者都需要糖皮質(zhì)激素治療。

聲明：ICIs可在相當(dāng)大比例的患者中誘發(fā)免疫相關(guān)的肝毒性，CTLA-4抑制劑(ipilimumab)比PD-L1抑制劑(nivolumab)更具肝毒性，而且兩者聯(lián)合用藥風(fēng)險更大。(證據(jù)：1a級研究)

推薦意見5：如果基于臨床和組織學(xué)評估認(rèn)為，ICIs相關(guān)免疫介導(dǎo)的肝炎足夠嚴(yán)重，建議由包括肝病專家在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)做出皮質(zhì)類固醇激素治療的決定。(推薦強(qiáng)度：C級；證據(jù)：2級研究)

(3)繼發(fā)性硬化性膽管炎

硬化性膽管炎曾被認(rèn)為由經(jīng)動脈輸注化療藥物引起，是膽道缺血損傷的結(jié)果，而不是化療藥物本身的毒性。然而，近年來，在少數(shù)急性膽汁淤積性DILI患者中，磁共振膽管造影術(shù)(MRCP)或內(nèi)鏡逆行膽管造影術(shù)(ERCP)顯示伴有彌漫性炎性狹窄的繼發(fā)性硬化性膽管炎。涉及的藥物包括阿莫西林克拉維酸、七氟醚、胺碘酮、英夫利昔單抗、6-巰基嘌呤、加巴噴丁、文拉法辛和阿托伐他汀。 鑒別診斷應(yīng)包括缺血性損傷，尤其是危重患者和移植后患者；適當(dāng)時還應(yīng)考慮人類免疫缺陷病毒相關(guān)性膽管炎/膽管病。

推薦意見6：膽汁淤積型DILI患者，如果肝生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)緩慢，且MRCP或ERCP顯示特征性膽道系統(tǒng)改變，可考慮藥物誘發(fā)的繼發(fā)性硬化性膽管炎的診斷。(推薦強(qiáng)度： C級；證據(jù)：2級研究的推斷)

(4)肉芽腫性肝炎

肝肉芽腫在肝臟活檢中的報道發(fā)生率為2%～15%，在肉芽腫性肝炎患者中，2.5%被認(rèn)為與藥物有關(guān)。肉芽腫通常不發(fā)生壞死，可分布于門靜脈或小葉。許多傳染病(結(jié)核、血吸蟲、真菌)、炎癥(結(jié)節(jié)病)和免疫疾病(原發(fā)性膽汁膽管炎)與肝肉芽腫有關(guān)，因此，藥物相關(guān)肉芽腫性肝炎的診斷取決于藥物暴露和出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之間的時間關(guān)系，并排除其他病因。別嘌呤醇、卡馬西平、苯妥英、奎尼丁、甲基多巴和磺胺類藥物與這種類型的肝毒性有關(guān)。

推薦意見7：藥物相關(guān)肉芽腫性肝炎的診斷建議應(yīng)納入肝臟組織學(xué)的專家評估，并排除特定感染，炎癥和免疫因素等引起肝肉芽腫的常見原因。(推薦強(qiáng)度： D級；證據(jù)：5級)

(5)急性脂肪肝

這是一種罕見的急性肝毒性，被稱為“雷氏綜合征”(Reye’s syndrome)，見于水楊酸鹽治療的兒童，不過，在限制16歲以下兒童服用阿司匹林和使用四環(huán)素腸外制劑后，雷氏綜合征的發(fā)生率已明顯降低。肝細(xì)胞內(nèi)小泡性脂肪變性和糖原缺乏是肝臟的典型組織學(xué)特征。與小泡性脂肪變性相關(guān)的急性肝衰竭表現(xiàn)為低血糖、乳酸酸中毒、高血氨癥和腦水腫。器官衰竭的迅速發(fā)展先于臨床綜合征，隨后出現(xiàn)肝酶和黃疸的急性升高，因此，診斷一例“無黃疸性肝性腦病”患者是否是藥物因素就顯得至關(guān)重要。這種機(jī)制造成DILI本身是罕見的。

丙戊酸鈉是目前使用的與急性脂肪肝發(fā)生有關(guān)的藥物之一。服用該藥的患者發(fā)生特異質(zhì)型肝毒性的比例是1/37 000，而兒童聯(lián)合使用多種藥物時的風(fēng)險增加到1/500。核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是一類通過干擾線粒體功能而引起肝毒性的藥物。據(jù)報道，嚴(yán)重高乳酸血癥合并肝脂肪變的發(fā)生率為每年0.85～3.9/1 000人，嚴(yán)重病例死亡率為33%。司他夫定、扎西他濱和地達(dá)諾新具有線粒體DNA 聚合酶-γ高親和力，損耗mtDNA，因此，肝毒性強(qiáng)于阿巴卡韋、齊多夫定、拉米夫定和替諾福韋。

推薦意見8：在已知可干擾線粒體功能藥物的暴露人群中，急性藥物誘導(dǎo)的脂肪肝可根據(jù)特征性的臨床病理學(xué)表現(xiàn)來識別。(推薦強(qiáng)度： C級；證據(jù)：2級研究)

(6)藥物相關(guān)脂肪性肝病(DAFLD)

藥物是“繼發(fā)性”NAFLD病例的一部分原因。在普通人群中，肥胖和NAFLD的高患病率意味著個別藥物與脂肪肝之間的關(guān)聯(lián)程度取決于特定藥物。

①胺碘酮：胺碘酮的肝臟蓄積可引起磷脂質(zhì)病。其相關(guān)的肝臟不良反應(yīng)似乎與劑量有關(guān)，肝毒性可表現(xiàn)為急性或慢性。使用胺碘酮的患者中1%～3%可能出現(xiàn)肝損傷癥狀，組織學(xué)上涵蓋了NASH的各種表現(xiàn)，包括氣球樣變、Mallory小體、纖維化和肝硬化。

②甲氨蝶呤：長期接受甲氨蝶呤治療與肝臟脂肪浸潤和纖維化相關(guān)，并可能發(fā)展為肝硬化。由于研究隊(duì)列的異質(zhì)性、研究設(shè)計(jì)、組織學(xué)評估的方法不同，甲氨蝶呤導(dǎo)致不同程度肝纖維化和肝硬化的報道不一。亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性(特別是C677T)與甲氨蝶呤引起的肝毒性有關(guān)。長期甲氨蝶呤治療的風(fēng)險-效益比的評估取決于藥物在個體中對肝纖維化進(jìn)展速率的影響。由于長期甲氨蝶呤治療有引起肝纖維化甚至肝硬化的風(fēng)險，許多指南強(qiáng)烈建議進(jìn)行監(jiān)測，包括定期肝臟活組織檢查。監(jiān)測的主要目的是檢測到具有臨床意義但在停藥時可逆的肝纖維化。

③他莫昔芬：雌激素受體拮抗劑他莫昔芬與DAFLD之間的關(guān)聯(lián)在大型臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，服用該藥患者脂肪肝發(fā)病率高2倍(風(fēng)險比：2.0，95%CI ：1.1～3.5)。他莫昔芬誘發(fā)的脂肪肝僅發(fā)生在代謝綜合征的超重或肥胖女性中，這表明宿主風(fēng)險因素影響對DAFLD的易感性。最近的一份報告顯示，PNPLA3和/或TM6SF2變異等位基因與胰高血糖素受體拮抗劑誘發(fā)的肝脂肪變性和ALT水平升高相關(guān)。

④化療相關(guān)脂肪性肝炎：化學(xué)療法可導(dǎo)致脂肪性肝炎，特別是在已存在肝臟脂肪變的患者中，肥胖與相關(guān)風(fēng)險增加有關(guān)。可導(dǎo)致脂肪性肝炎的藥物包括5-氟尿嘧啶和伊立替康。

推薦意見9：一些特定的藥物，如胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬和化療藥物5-氟尿嘧啶和伊立替康，應(yīng)被視為脂肪性肝病的風(fēng)險因素，停藥與否要權(quán)衡利弊。 (推薦強(qiáng)度：B級；證據(jù)：1級研究的推斷)

(7)結(jié)節(jié)性再生性增生和肝竇阻塞綜合征

一些藥物會損傷竇狀隙和門靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞，廣泛的血管變化導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫性結(jié)節(jié)。磁共振成像用于診斷尚未達(dá)成共識，但磁共振顯示這種特征性模式具有75%～80%的靈敏度和特異性。硫唑嘌呤治療的患者，結(jié)節(jié)再生性增生的累積發(fā)生率估計(jì)在5年內(nèi)為0.5%，10年內(nèi)為1.5%。早期識別和戒斷藥物已被證明可在5年內(nèi)達(dá)到組織學(xué)恢復(fù)。否則，對患者的管理重點(diǎn)將放在監(jiān)測和預(yù)防門靜脈高壓上。

與這類肝病相關(guān)的藥物包括HAART、6-硫鳥嘌呤、白消安、博來霉素、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、卡莫司汀和阿霉素。奧沙利鉑是與其相關(guān)的最常見藥物，有報道在接受奧沙利鉑治療的患者中，25%發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性再生增生，并且超過50%的患者具有肝竇阻塞綜合征的特征。 肝竇阻塞綜合征也與吡咯生物堿有關(guān)。

推薦意見10：藥物可能是肝臟結(jié)節(jié)再生性增生的風(fēng)險因素，在可能的情況下，建議停用相關(guān)藥物。(推薦強(qiáng)度： D級；證據(jù)：4級研究的推斷)

(8)肝臟腫瘤

在常規(guī)口服避孕藥的人群中，肝腺瘤的年發(fā)病率為3～4/10萬。激素劑量和藥物持續(xù)時間與腺瘤發(fā)生的風(fēng)險密切相關(guān)，并且在口服避孕藥超過24個月的30歲以上的女性中發(fā)病率最高。避孕復(fù)合制劑具有發(fā)生肝腺瘤的風(fēng)險，而黃體酮單藥發(fā)生肝腺瘤的風(fēng)險可能低一些。

由于有數(shù)個研究證明停藥后腺瘤可以消退，口服避孕藥與肝臟腫瘤之間的因果關(guān)系已被接受。用藥時間越長，腺瘤消退的可能性越低。20%～40%的肝腺瘤患者可出現(xiàn)自發(fā)出血，腹腔內(nèi)出血和破裂可導(dǎo)致死亡。約10%的腺瘤患者會進(jìn)展為肝細(xì)胞癌，一些報告顯示即使在停止口服避孕藥3～5年后，腺瘤仍最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌。因此，是否外科手術(shù)切除應(yīng)根據(jù)肝腫瘤的部位、大小和數(shù)量以及影像學(xué)性質(zhì)而定。肝腺瘤的超聲表現(xiàn)是非特異性的， CT或MRI能夠鑒別多數(shù)腺瘤與血管瘤、纖維結(jié)節(jié)性增生和肝細(xì)胞癌。

在雄激素治療的Fanconi貧血患者中首次描述了肝腫瘤與雄激素的關(guān)聯(lián)。包括133例病例的研究顯示，肝細(xì)胞癌與甲萘醌和甲睪酮相關(guān)，而腺瘤與達(dá)那唑相關(guān)。腫瘤主要發(fā)生于用藥4～6年間。停止用藥后肝臟病變可消退，間接提示了雄激素類固醇和肝臟腫瘤之間的因果關(guān)系。但也有報道顯示，即使停止治療數(shù)年后仍有腫瘤發(fā)生可能。局灶性結(jié)節(jié)性增生(FNH)是常與肝臟腫瘤相鑒別的肝臟病變，其與口服避孕藥的關(guān)系尚未明確。

聲明：

1.口服避孕藥可能是肝臟腺瘤發(fā)生的風(fēng)險因素。(證據(jù)：2級研究)

2.雄激素和雄激素類固醇可能是肝臟腫瘤發(fā)生的風(fēng)險因素，尤其是在治療骨髓衰竭的情況下。(證據(jù)：5級研究)

推薦意見11：撤藥后建議盡可能繼續(xù)監(jiān)測，直至腺瘤消退或予確定性治療。 (推薦強(qiáng)度：D級；證據(jù)：4級研究)

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

缺乏特異性診斷生物標(biāo)志物使得對疑似DILI病例的診斷強(qiáng)烈依賴于血清生化學(xué)、其他常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，以及影像學(xué)檢查，以排除其他肝損傷原因。

1.轉(zhuǎn)氨酶

血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)，ALP和TBil水平仍是DILI檢測和分類的主要手段。目前廣泛的共識認(rèn)為，藥物引起的適應(yīng)性、可逆性肝酶升高，或原有基礎(chǔ)肝臟疾病(如脂肪肝)等導(dǎo)致的肝酶輕微增高不應(yīng)歸類為DILI。因此，國際專家組推薦了血清轉(zhuǎn)氨酶升高的閾值來建立DILI的診斷。理想情況下，應(yīng)該以首次發(fā)病時肝臟生化檢查評估是否為DILI。肝臟生化異?？赡懿⒉淮砀渭?xì)胞損傷的真正發(fā)作時間，首次發(fā)現(xiàn)時肝細(xì)胞損傷可能已經(jīng)進(jìn)展、好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。

升高的血清轉(zhuǎn)氨酶不能反映潛在或非典型性肝損傷的程度，如肝纖維化(甲氨蝶呤)、血管性肝病、肝硬化和繼發(fā)于線粒體毒性的小泡性脂肪變性。在這種情況下，轉(zhuǎn)氨酶的升高可能無法達(dá)到設(shè)定的閾值，必須根據(jù)組織學(xué)/影像學(xué)表現(xiàn)來診斷是否是由特定藥物或毒物引起的肝損傷。

值得注意的是，血清ALT的升高也可以由其他器官損傷引起。然而，血清ALT的升高對肝細(xì)胞損傷還是高度敏感的，如同時伴隨著TBil的升高，則成為DILI的可靠生物標(biāo)志物。ALP升高通常表明膽汁淤積性損傷，如同時伴有GGT升高，那說明ALP升高是肝源性的。來自西班牙的研究表明，當(dāng)ALT不可獲得時，AST值在計(jì)算損傷模式時可以可靠地替代ALT，但GGT并不能可靠替代ALP。

初始DILI評估還應(yīng)包括血清白蛋白和凝血功能指標(biāo)。在DILI患者中應(yīng)常規(guī)檢測肝臟生化學(xué)指標(biāo)，直至完全恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)氨酶的穩(wěn)步下降支持DILI診斷，而生化指標(biāo)恢復(fù)緩慢或不完全恢復(fù)提示需進(jìn)一步排查其他病因。此外，持續(xù)升高的轉(zhuǎn)氨酶表明可能導(dǎo)致慢性化的結(jié)局， 歐洲隊(duì)列研究的結(jié)果顯示，在DILI發(fā)病的第2個月，持續(xù)升高的TBil(> 2.8×ULN)和ALP(> 1.1×ULN)可能預(yù)示著慢性DILI。

推薦意見12： ALT，ALP和TBil是界定DILI中肝損傷或肝功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)。在識別DILI計(jì)算肝損傷模式時，當(dāng)ALT缺失時，AST值可以可靠地替代ALT，而GGT作為ALP的替代則可靠性較低。(推薦強(qiáng)度：C級；證據(jù)：2b級研究)

推薦意見13： DILI發(fā)生后的第2個月，TBil和ALP仍持續(xù)升高，應(yīng)作為慢性DILI的標(biāo)志物。(推薦強(qiáng)度： B級；證據(jù)：1b級研究)。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他原因

DILI的診斷很大程度上依賴于排除引起肝損傷的其他原因。損傷類型有助于初步排查肝炎和膽汁淤積的最常見原因。急性丙型肝炎是一種具有挑戰(zhàn)性的診斷，可誤診為DILI，因?yàn)榭?HCV最初可能是陰性的。在西方國家，戊型肝炎(HEV)最可能誤診為DILI。在判定為DILI的病例中，抗-HEV IgM血清陽性率在DILIN數(shù)據(jù)庫中為3%，在西班牙DILI登記處中為7%。在評估DILI的患者中，至少在與疑似致病因子的藥物特征不匹配的情況下，以及在病毒性肝炎范圍內(nèi)具有高轉(zhuǎn)氨酶水平的情況下，應(yīng)排除HEV感染。此外，還應(yīng)對HBsAg攜帶者進(jìn)行HBV DNA檢查，以排除慢性乙型肝炎病毒再激活。如存在相關(guān)的肝外表現(xiàn)如皮疹、淋巴結(jié)腫大和異形淋巴細(xì)胞，則需檢測非嗜肝病毒如巨細(xì)胞病毒、EB病毒或皰疹病毒。

必須篩查自身抗體和血清IgG。一些特定的藥物，包括呋喃妥因、米諾環(huán)素、抗TNF-α和他汀類藥物等引起的DILI也可以出現(xiàn)典型的AIH表型及實(shí)驗(yàn)室和病理特征，與特發(fā)性AIH相鑒別是一個挑戰(zhàn)。同樣，在膽汁淤積病例中潛在DILI的判定需要通過抗線粒體抗體(AMA)檢測排除原發(fā)性膽汁性膽管炎。排除酒精性肝炎時應(yīng)結(jié)合其特點(diǎn)。

在較年輕的患者(<40歲)中，應(yīng)通過篩查血漿銅藍(lán)蛋白水平來排除Wilson病。缺血性肝病在體弱的老年人或患有嚴(yán)重心臟病先前存在合并癥者中要尤其注意排查。

推薦意見14：對疑似DILI患者建議進(jìn)行HCV RNA和抗-HEV IgM(或HEV RNA)檢查以排除急性丙型和/或戊型肝炎，尤其是可疑藥物誘因不明確和/或高轉(zhuǎn)氨酶水平的患者。(推薦強(qiáng)度： C級；證據(jù)：2級研究的推斷)

(三)影像學(xué)檢查

DILI患者的肝臟影像學(xué)表現(xiàn)通常是正常的。所有懷疑DILI的患者至少應(yīng)進(jìn)行腹部超聲檢查以排除肝臟局灶性改變和膽道梗阻。其他腹部成像的選擇在很大程度上取決于臨床具體情況，例如患者的癥狀和肝損傷的類型。如果患者出現(xiàn)肝細(xì)胞性肝損傷的“肝炎樣”綜合征，則通常不需要做除肝臟超聲之外的其他影像學(xué)檢查。如果腹痛是一個突出的癥狀和/或肝損傷的類型是膽汁淤積型，則可能需要進(jìn)行其他影像學(xué)檢查。因此，有時需要CT和磁共振膽管造影來排除膽結(jié)石疾病和其他可疑病因。已有報道在DILI患者中發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)和膽管系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)變化。肝動脈內(nèi)輸注5-氟脫氧尿苷治療肝轉(zhuǎn)移后，影像學(xué)檢查顯示發(fā)生硬化性膽管炎樣形態(tài)變化。氯胺酮濫用后，膽管病變很明顯，包括小膽管改變和膽管造影異常。有研究報道了與其他藥物相關(guān)的繼發(fā)性硬化性膽管炎，如甲巰咪唑和多西紫杉醇。最近研究表明，高達(dá)10%的DILI病例可能發(fā)生繼發(fā)性硬化性膽管炎。因此，在排除原發(fā)性硬化性膽管炎后，疑似患者存在膽道狹窄并不能排除DILI的可能性時，應(yīng)考慮可能是由藥物誘發(fā)的繼發(fā)性硬化性膽管炎。

推薦意見15：所有疑似DILI患者都應(yīng)進(jìn)行腹部超聲檢查。其他影像學(xué)檢查的使用視具體臨床情況而定。(推薦強(qiáng)度：B級；證據(jù)：2a級研究)

(四)肝臟活檢

當(dāng)懷疑DILI時，在停止使用可疑藥物后，肝損傷可能會立即消退，停藥后的轉(zhuǎn)歸可以提供診斷信息，這是DILI因果關(guān)系評估的一部分。在慢性肝實(shí)質(zhì)性疾病中，肝臟活檢一直被用來評估肝臟組織病理學(xué)程度。然而，DILI與其他實(shí)質(zhì)性肝臟疾病具有相同的臨床特征，缺乏特異的檢查手段，因此，肝臟組織學(xué)可以提供補(bǔ)充信息，有助于確保診斷的正確性。

當(dāng)發(fā)生急性肝損傷時，可以使用特定血清學(xué)標(biāo)志物排查急性病毒性肝炎，并且使用各種影像學(xué)檢查排除膽道梗阻。然而，AIH的診斷也需要聯(lián)合血清和遺傳標(biāo)記物以及肝臟活檢，因此，鑒別DILI和AIH時進(jìn)行肝活檢是合理的。

疑似藥物誘導(dǎo)的AIH患者在急性發(fā)病初期使用免疫抑制劑治療，一旦肝損傷恢復(fù)，可以安全撤藥，而特發(fā)性AIH患者在完全停用免疫抑制劑后易復(fù)發(fā)。

一些組織學(xué)特征可以幫助我們了解預(yù)后信息。如肝細(xì)胞型患者炎癥和細(xì)胞死亡更嚴(yán)重；而膽汁淤積型患者，膽栓和膽管缺失的頻率更高；嗜酸性粒細(xì)胞和肉芽腫更常見于較輕的DILI患者。同樣，急性DILI患者(通常表現(xiàn)為膽汁淤積型)膽管消失的證據(jù)提示膽管消失綜合征，表現(xiàn)為進(jìn)行性膽汁淤積，進(jìn)而導(dǎo)致肝衰竭，需要移植或死亡。

推薦意見16：組織學(xué)可提供支持DILI診斷或其他變更診斷的信息，對疑似DILI的選擇性患者的研究中應(yīng)考慮肝臟活檢。 (推薦強(qiáng)度：D級；證據(jù)：5級)

推薦意見17：當(dāng)疑似DILI患者的血清學(xué)檢查提示有AIH的可能性時，應(yīng)進(jìn)行肝活組織檢查。 (推薦強(qiáng)度：C級；證據(jù)：4級研究)

推薦意見18：組織學(xué)可提供有助于臨床管理的預(yù)后信息，疑似DILI出現(xiàn)進(jìn)展或停用可疑藥物后恢復(fù)不佳患者，應(yīng)考慮肝臟活檢。(推薦強(qiáng)度：C級；證據(jù)：4級研究)

(五)因果關(guān)系評估方法和量表

將肝損傷歸因于藥物時，系統(tǒng)評價非常重要?！耙蚬P(guān)系評估”已成為評估DILI可能性的標(biāo)準(zhǔn)方法。已經(jīng)開發(fā)出多種DILI特定的因果關(guān)系評估方法。

1.國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(CIOMS)量表

這種因果關(guān)系評估方法，也稱為RUCAM量表，從7個不同方面進(jìn)行評分。盡管有其局限性，CIOMS量表在一定程度上提供了DILI的客觀性和系統(tǒng)性評估方法。美國指南推薦此量表評估疑似DILI。

2.臨床診斷量表(CDS)

這是一個相對簡單的評分系統(tǒng)。CIOMS量表中的風(fēng)險因素和伴隨用藥這兩項(xiàng)未納入CDS， 相反，將肝外表現(xiàn)作為一個特定的加權(quán)評分項(xiàng)(被認(rèn)為反映了潛在的免疫機(jī)制)。在被認(rèn)為極有可能或可能的DILI病例中，專家一致認(rèn)為CIOMS量表優(yōu)于CDS量表。

3.結(jié)構(gòu)性專家意見程序

美國DILIN提出了結(jié)構(gòu)性專家意見程序。與CIOMS相比，結(jié)構(gòu)性專家意見有更高的個體間一致性和可能性評分，但是，目前尚未經(jīng)過外部驗(yàn)證。

推薦意見19：CIOMS可用于評估因果關(guān)系，指導(dǎo)對疑似DILI患者進(jìn)行系統(tǒng)和客觀的評估。(推薦強(qiáng)度： C級；證據(jù)：2b級研究的推斷)

(六)再激發(fā)和DILI復(fù)發(fā)

一旦DILI恢復(fù)，受試者可能無意間再次暴露于相同的藥物，稱為再激發(fā)，如果再次引起肝臟損傷，則認(rèn)為藥物是主要病因。事實(shí)上，再激發(fā)試驗(yàn)“陽性”目前是疑似DILI事件中因果關(guān)系的最有力證據(jù)。陽性再激發(fā)目前定義為ALT> 3×ULN。

重要的是，對由藥物引起的初始肝損傷的患者進(jìn)行再激發(fā)被認(rèn)為是一種具有潛在嚴(yán)重后果的危險做法，因?yàn)檫@可能會導(dǎo)致快速、更嚴(yán)重的肝損傷甚至暴發(fā)性肝衰竭。因此，DILI患者故意再接觸非必需藥物是不合理的。

考慮到治療對原發(fā)疾病的臨床獲益，在抗結(jié)核和抗腫瘤領(lǐng)域可能是例外。在抗結(jié)核和抗腫瘤的前瞻性對照臨床試驗(yàn)中均有證據(jù)表明，首次用藥出現(xiàn)肝損傷的患者，在再次接受抗結(jié)核和抗腫瘤的治療后，并未觀察到與再激發(fā)相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷。

DILI復(fù)發(fā)限于特定個體由于不同藥物引起的肝損傷依次發(fā)生。西班牙DILI登記庫中，742例患者中有9例(1.21%)有不同藥物引起的兩次DILI發(fā)作的證據(jù)。除1例患者，所有患者均表現(xiàn)出肝細(xì)胞損傷，并且在兩次DILI事件中損傷的類型都是一致的。

聲明：臨床實(shí)踐中非故意再激發(fā)引起的肝損傷可能比首次DILI發(fā)作時具有更高的死亡/肝移植風(fēng)險。(證據(jù)：2b級研究)

推薦意見20： 由于可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝毒性，除非臨床必需，不推薦實(shí)踐中使用已導(dǎo)致肝損傷的藥物故意再激發(fā)。(推薦強(qiáng)度：C級；證據(jù)：4級研究)

推薦意見21：由于通常不會導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性的復(fù)發(fā)，抗腫瘤和抗結(jié)核治療中肝損傷發(fā)生后可控制的再激發(fā)被認(rèn)為是合理的。(推薦強(qiáng)度： B級；證據(jù)：1b級研究)

(七)基因檢測

最初的候選基因研究和最近的GWAS已經(jīng)確定了與DILI相關(guān)的一些遺傳因素。目前，已有超過15種藥物證實(shí)，宿主的HLA基因型或單倍型增加了DILI的易感性，而且部分與相對較高的風(fēng)險強(qiáng)烈相關(guān)。因此，基因檢測可用于排除DILI診斷或排除特定藥物引起的DILI。

雖然排除其他原因是疑似DILI中因果關(guān)系評估的重要組成部分，但聯(lián)合應(yīng)用HLA基因分型可以加強(qiáng)DILI的診斷。DILI和AIH之間存在重疊，由于AIH的特征都不具有特異性，在臨床實(shí)踐中，臨床特征、血清學(xué)、組織學(xué)以及基因檢測的組合被認(rèn)為是AIH的診斷指標(biāo)。特別是個體的HLA類型是國際自身免疫性肝炎小組評分的一個組成部分?？紤]到臨床決策的重要性，例如決定患者中永久停藥和/或開始長期免疫抑制治療方案，將基因檢測納入診斷方案是合理的，將會提高診斷的準(zhǔn)確性和可信度。

推薦意見22：當(dāng)基因檢測有助于患者的診斷和管理時，應(yīng)該在特定的臨床情況下應(yīng)用HLA基因分型。(推薦強(qiáng)度： B級；證據(jù)：1級研究的推斷)。

推薦意見23：HLA基因分型可用于支持由特定藥物引起的DILI診斷或從DILI中鑒別AIH。在推薦常規(guī)實(shí)施前，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。(推薦強(qiáng)度： D級；證據(jù)： 5級)

(八)新的生物標(biāo)志物

MicroRNA-122(miR-122)是肝細(xì)胞特異性miRNA，在對乙酰氨基酚過量的數(shù)小時內(nèi)在患者血漿中升高，且在ALT升高之前即可預(yù)測肝損傷。在人類對乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝損傷中，miR-122、miR-192-5p和其他miRNA升高，但尚需進(jìn)一步研究來評估藥物誘導(dǎo)的循環(huán)miRNAs升高是否可以作為診斷性的“液體活檢”。在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝衰竭時，線粒體基質(zhì)酶谷氨酸脫氫酶(GLDH)，線粒體DNA和核DNA(nDNA)片段是與線粒體損傷機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物。

此外，高遷移率族蛋白盒1(HMGB1)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體1(MCSFR1)、細(xì)胞角蛋白K18、骨橋蛋白、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GSTs)等也被認(rèn)為是DILI的生物標(biāo)志物。但尚需進(jìn)一步研究以確認(rèn)作為肝臟安全性生物標(biāo)志物的證據(jù)。

聲明：應(yīng)該驗(yàn)證新的生物標(biāo)志物，以便早期檢測和評估特異質(zhì)型DILI的預(yù)后。(證據(jù)：2c級研究)

五、預(yù)后和自然史

(一)嚴(yán)重程度分級

嚴(yán)重程度的評估依賴于臨床癥狀(黃疸、腦病、由凝血功能障礙引起的出血、腹水)。非特異的癥狀也應(yīng)被注意，因?yàn)檫@些癥狀已被證明與預(yù)后差的風(fēng)險相關(guān)。在嚴(yán)重程度的評估中，同樣應(yīng)考慮包括總膽紅素和結(jié)合膽紅素、凝血功能(INR、因子V、凝血酶原時間)和低白蛋白血癥在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其是INR。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶升高與黃疸同時出現(xiàn)則提示嚴(yán)重后果的風(fēng)險較高。各種大型DILI隊(duì)列證實(shí)了Hy’s法則，并證明肝細(xì)胞損傷伴隨黃疸患者的死亡率/肝移植率超過10%。

(二)慢性DILI

多數(shù)DILI患者的肝臟生化都會恢復(fù)正常。然而，在長期隨訪中，部分會出現(xiàn)慢性肝病且極少數(shù)會進(jìn)展為肝硬化。由于對慢性DILI的定義尚未達(dá)成一致，而且各項(xiàng)研究的方法并不一致，目前慢性DILI發(fā)生率各地報道不一。慢性DILI患者通常有更長時間的可疑藥物應(yīng)用史，并且膽汁淤積型損傷的患者更可能發(fā)生慢性DILI或需要更長時間的恢復(fù)。

在少數(shù)藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型患者中，可發(fā)生進(jìn)行性膽管減少[膽管(小葉間)導(dǎo)管的喪失]。超過50%的門靜脈區(qū)域有嚴(yán)重膽管消失，膽管消失綜合征(VBDS)是DILI罕見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，需要進(jìn)行肝活檢進(jìn)行鑒別。這些患者的預(yù)后通常較差。

據(jù)報道，肝硬化與許多藥物有關(guān)，最廣泛認(rèn)可的可能是甲氨蝶呤。有關(guān)急性DILI發(fā)展至肝硬化的證據(jù)來源主要包括個例報道或大樣本DILI隊(duì)列研究中的少數(shù)患者。非膽汁淤積型病例發(fā)展為肝硬化的可能性微乎其微，并且通常在2～3年內(nèi)恢復(fù)正常。 然而，也有DILI后發(fā)生失代償性肝硬化的報道。

聲明：少數(shù)個體進(jìn)展為慢性肝病應(yīng)被視為特異質(zhì)型DILI的一個潛在后果。(證據(jù)：2級研究)

六、治療

(一)一般療法

疑似DILI的治療，最重要的措施是停止使用可疑藥物。絕大多數(shù)DILI患者可自愈，無需任何治療或特別措施。事實(shí)上，停止使用可疑藥物后的自愈是因果關(guān)系評估的重要標(biāo)準(zhǔn)。DILI通常在幾天到幾周內(nèi)完全或接近完全恢復(fù)。然而，即使停用可疑藥物，肝損傷的恢復(fù)也不會立即發(fā)生，病情可能會持續(xù)甚至惡化。伴隨黃疸的患者應(yīng)經(jīng)常接受監(jiān)測。生化指標(biāo)或癥狀提示ALF的患者，如腦病和/或凝血功能障礙，應(yīng)住院治療。

(二)特殊治療

1.消膽胺

來氟米特引起的急性肝損傷通常停藥后自愈，但也有嚴(yán)重和致命的病例被報道。由于肝內(nèi)循環(huán)和來氟米特的半衰期長，建議使用膽汁酸樹脂如消膽胺(每6小時4 g，連續(xù)2周)治療以加速藥物清除。據(jù)報道，消膽胺與抗組胺藥聯(lián)合可加速特比萘芬誘導(dǎo)的慢性膽汁淤積恢復(fù)。然而，這些藥物在加速恢復(fù)或改善肝臟組織學(xué)中的作用尚不清楚。

推薦意見24：短期給予消膽胺可用于減少由特定藥物如來氟米特和特比萘芬誘導(dǎo)的肝毒性過程。(推薦強(qiáng)度： C級；證據(jù)：4級研究)

2.卡尼丁

卡尼丁似乎是丙戊酸鈉肝毒性的特異性解毒劑，研究表明，迅速給予卡尼丁(特別是靜脈注射時)可提高急性丙戊酸鈉肝毒性的存活率?？诜岫∮?992年批準(zhǔn)用于丙戊酸鹽解毒，1996年批準(zhǔn)可以靜脈注射。通常建議劑量為100 mg/kg靜脈注射30 min(但少于6 g)，然后每4小時注射15 mg/kg直至臨床改善。

推薦意見25：卡尼丁可能可改善丙戊酸鈉的肝毒性過程。(推薦強(qiáng)度： C級；證據(jù)：4級研究)

3.N-乙酰半胱氨酸(NAC)

除了用于對乙酰氨基酚中毒，NAC偶爾也用作治療其他類型的DILI。在21例因氟吡汀(sFILI)引起的嚴(yán)重特異性損傷患者的回顧性隊(duì)列中分析了NAC聯(lián)合口服潑尼松龍的療效。然而，無對照的研究設(shè)計(jì)影響了結(jié)論的準(zhǔn)確性。

推薦意見26：NAC用于改善撲熱息痛以外藥物引起嚴(yán)重肝損傷的療效尚未得到確證。(推薦強(qiáng)度：D級；證據(jù)：4級研究)

4.熊去氧膽酸(UDCA)

DILI發(fā)生后的慢性膽汁淤積通常用UDCA治療。 然而，UDCA在DILI中的作用尚未得到很好的驗(yàn)證，并且存在矛盾的結(jié)果。尚無UDCA和類固醇在DILI患者中的對照研究。

推薦意見27：UDCA用于改善嚴(yán)重肝損傷的療效尚未得到確證。 (推薦強(qiáng)度：D級；證據(jù)：4級研究)

(三)藥物誘導(dǎo)ALF的管理

1.DILI的非特異性治療

人工肝(MARS)和生物人工肝系統(tǒng)的治療未能顯示肝衰竭患者死亡率降低的任何明顯益處。干細(xì)胞和促進(jìn)肝再生，特別是粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的治療數(shù)據(jù)仍然有限。肝移植仍然是ALF的主要治療方法，1年存活率約為80%。

2.DILI特異性治療

在ALF過程中早期使用NAC可預(yù)防進(jìn)展為更嚴(yán)重的腦病，并且還可發(fā)揮腎保護(hù)作用。NAC在非對乙酰氨基酚所致成人ALF的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，對早期腦病(I～I(xiàn)I級)患者，可顯著提高自發(fā)生存率。然而，兒童中的兩項(xiàng)類似試驗(yàn)顯示無效。

皮質(zhì)類固醇治療的早期試驗(yàn)，包括所有形式的ALF，均表現(xiàn)出有限的益處。一項(xiàng)回顧性研究顯示，皮質(zhì)類固醇并未改善ALF患者的總體存活率，并且與嚴(yán)重肝損傷患者的生存率降低相關(guān)。

總體而言，除了對重癥患者的良好護(hù)理外，對藥物誘導(dǎo)的ALF沒有特定或特殊的治療方法，但鑒于其安全性，NAC較為常用。

推薦意見28：藥物引起ALF，肝移植應(yīng)被考慮視為治療的選擇。(推薦強(qiáng)度： B級；證據(jù)：2級研究)

推薦意見29：藥物誘導(dǎo)的成人ALF患者應(yīng)該早期(I～I(xiàn)I級肝性腦病)接受NAC治療。 (推薦強(qiáng)度：B級；證據(jù)：1b研究的推斷)

推薦意見30：在特異質(zhì)型DILI中，常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇治療的獲益并未得到證實(shí)。 (研究強(qiáng)度：C級；證據(jù)：4級研究)

七、DILI的預(yù)防

(一)監(jiān)測肝臟生化學(xué)指標(biāo)的價值

在大多數(shù)情況下，肝損傷的第一個表現(xiàn)是肝酶升高。同時，由于沒有針對DILI的特殊治療，減少患者風(fēng)險以及避免發(fā)生進(jìn)一步損傷的唯一措施是減少劑量，或者在多數(shù)情況下停止使用可疑藥物。如果有合理的證據(jù)表明使用新藥可能導(dǎo)致肝毒性風(fēng)險，則必須盡可能縮短監(jiān)測間隔時間。確定合適的監(jiān)測間隔時間，目前無統(tǒng)一的推薦，應(yīng)考慮藥物的DILI風(fēng)險的證據(jù)水平。預(yù)防抗結(jié)核治療相關(guān)的肝毒性可參照美國胸科協(xié)會(ATS)建議進(jìn)行監(jiān)測。

(二)類別效應(yīng)和交叉反應(yīng)

雖然幾乎任何藥物在理論上都可以因個體的易感性引起特異質(zhì)型DILI，但不同類別藥物的DILI發(fā)生率差異很大。某些藥物如抗生素、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物、抗驚厥藥、抗病毒藥、激酶抑制劑、TNFα拮抗劑和ICIs顯然比其他藥物具有更高的肝毒性風(fēng)險。這可能與特定藥物的類別或化合物家族效應(yīng)有關(guān)。

(三)在臨床試驗(yàn)中檢測DILI

1.信號檢測

有證據(jù)表明，與膽汁淤積型損傷相比，肝細(xì)胞型DILI進(jìn)展為肝衰竭和致命結(jié)局的風(fēng)險更高，因此需要進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測和隨訪。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，如果肝臟生化學(xué)指標(biāo)在基線時正常，而試驗(yàn)中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶超過3×ULN(肝細(xì)胞型損傷)，則應(yīng)懷疑DILI。ALT和/或AST升高小于3×ULN對DILI的特異性要低得多。

對于基線已經(jīng)出現(xiàn)肝生化異常者，超過基線值1倍可能被視為需要密切觀察的閾值。對于具有潛在慢性肝病的患者，已經(jīng)提出了用于信號檢測和指導(dǎo)停藥的算法，如果懷疑藥物有引起肝損傷的可能，則必須使用更保守的閾值。潛在DILI的關(guān)鍵信號是轉(zhuǎn)氨酶尤其是ALT在不同組別中的不平衡，如治療期間相對于對照組顯著升高，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時升高預(yù)示著更嚴(yán)重的肝損傷。

(1)Hy’s法則

Hy's法則是藥物可能引起嚴(yán)重肝毒性的敏感和特異性預(yù)測因子，包括三個部分：①與(非肝毒性)對照組或安慰劑相比，ALT或AST> 3×ULN的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著更高；②受試者顯示ALT或AST> 3×ULN，同時血清TBil升高至> 2×ULN，起病時無ALP升高即膽汁淤積；③無任何其他原因可解釋ALT或AST和TBil的同時升高，如病毒性甲型、乙型、丙型或戊型肝炎，既往肝病基礎(chǔ)或急性肝病，或使用另一種能夠引起這種肝損傷的藥物。

(2)非Hy’s法則信號

為了在研發(fā)中盡早發(fā)現(xiàn)DILI風(fēng)險，不僅要確保正確識別出符合Hy’s 法則的病例，還要在整個過程中系統(tǒng)、頻繁地研究肝損傷的類型。ALT或AST> 3×ULN或ALP> 1.5×ULN中任何一個指標(biāo)升高，以及治療組和對照組之間的不平衡，均需仔細(xì)隨訪觀察。

2.信號隨訪

如果ALT、AST和/或ALP升高超過上述閾值，應(yīng)在48～72 h內(nèi)完成重復(fù)檢測，包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、INR、白蛋白、肌酸激酶(CK)和GLDH。如果TBil升高> 2×ULN，則需要檢測直接和間接膽紅素。如果確認(rèn)異常，則需根據(jù)FDA指南進(jìn)行密切觀察和隨訪。

3.停藥決策

根據(jù)FDA指南建議的臨床試驗(yàn)中的停藥閾值執(zhí)行。

4.信號評估

使用新的肝臟安全生物標(biāo)志物：FDA和EMA的監(jiān)管支持探索藥物開發(fā)中的幾種新標(biāo)記物，如HMGB1、骨橋蛋白、角蛋白18、miR-122、GLDH和MCSFR1等。

推薦意見31：對于臨床研發(fā)中已知可能導(dǎo)致DILI傾向的藥物，需要對肝臟生化指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測。上市后，具有相關(guān)風(fēng)險的藥物可能會有肝毒性的黑框警告，在這種情況下，需要加強(qiáng)對肝功能的監(jiān)測。(推薦強(qiáng)度： D級；證據(jù)：2b級研究)

推薦意見32： 臨床試驗(yàn)中，應(yīng)根據(jù)Hy’s法則來鑒別患者是否有進(jìn)展為嚴(yán)重DILI風(fēng)險。根據(jù)FDA的建議，中斷或停止研究藥物治療的閾值可作為藥物開發(fā)研究的指南，并可根據(jù)個人風(fēng)險獲益評估進(jìn)行調(diào)整。(推薦強(qiáng)度：B級；證據(jù)：2b級研究)

(三)上市后DILI監(jiān)測

在藥物研發(fā)中使用Hy’s法則預(yù)測藥物導(dǎo)致嚴(yán)重DILI的可能性取決于樣本量。因此，即使在藥物研發(fā)中進(jìn)行了越來越大規(guī)模的試驗(yàn)，也存在一個真正的風(fēng)險，即新產(chǎn)品肝毒性的第一個信號可能只能在產(chǎn)品上市后才能檢測到。

在監(jiān)管層面及時檢測DILI信號，特別是對于新化合物，是最大限度地降低患者風(fēng)險并確保將肝毒性風(fēng)險充分轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品標(biāo)簽的關(guān)鍵，但先決條件是向監(jiān)管機(jī)構(gòu)正確報告疑似DILI病例。

八、尚未解決的問題和未滿足的需求

在DILI領(lǐng)域，尚有大量未解決的問題和未滿足的需求，涉及流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷、臨床結(jié)局、治療和預(yù)測的各個方面。