□ 陳曉瑾 CHEN Xiao-jin 趙蕊 ZHAO Rui

以合理用藥為核心的臨床藥學(xué)服務(wù)是臨床藥學(xué)的發(fā)展方向。重癥監(jiān)護(hù)病房(Intensive Care Unit， ICU)患者病情危重，并且常合并多種疾病，入院時(shí)感染較重或者基礎(chǔ)疾病重、侵入性操作多，導(dǎo)致ICU患者抗菌藥物應(yīng)用普遍。據(jù)調(diào)查，每例ICU患者平均使用抗菌藥物達(dá)3種，我國(guó)ICU患者抗生素使用率為82.39%[1]。抗菌藥物的廣泛使用和不合理應(yīng)用不僅導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，更增加了抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。ICU患者病情危重，抗菌藥物的不良反應(yīng)往往不被臨床醫(yī)師所重視。同時(shí)ICU患者情況特殊，患者基本無法口訴，進(jìn)一步導(dǎo)致了不良反應(yīng)報(bào)告的缺失。

藥物不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction， ADR)監(jiān)測(cè)是臨床藥師的日常工作之一，是開展合理用藥的基礎(chǔ)，也是體現(xiàn)臨床藥師價(jià)值的一個(gè)重要方面。臨床藥師如何主動(dòng)參與臨床安全用藥、發(fā)揮藥學(xué)監(jiān)護(hù)作用，ADR監(jiān)測(cè)是較好的切入點(diǎn)。本文通過臨床藥師與臨床醫(yī)生共同參與ICU患者的抗感染治療并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)易發(fā)生不良反應(yīng)的抗菌藥物進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)抗菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況，探討臨床藥師在ADR監(jiān)測(cè)中的作用。

材料與方法

以ICU患者為監(jiān)護(hù)對(duì)象，選擇夫西地酸鈉、利奈唑胺、萬古霉素和頭孢哌酮舒巴坦作為典型藥物，觀察患者用藥后可能發(fā)生的ADR，臨床藥師針對(duì)不良反應(yīng)與臨床醫(yī)師共同對(duì)ADR與相關(guān)藥物的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)臨床需要決定是否停用可疑藥品，并對(duì)停用后ADR的轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行監(jiān)護(hù)。

結(jié)果

1.藥物性肝損害。患者1，男性，79歲，入ICU診斷為“感染性休克”，給予夫西地酸鈉0.5g，每12小時(shí)一次(第2～8天)，頭孢哌酮舒巴坦針3g，每12小時(shí)一次(第4～10天)和卡泊芬凈針50mg，每日一次(第4～10天)抗感染治療。患者膽紅素變化情況見表1。給藥一周后，患者膽紅素指標(biāo)顯著升高，總膽紅素是用藥前的近4倍。這三種抗生素具有一定程度的肝損傷，但是頭孢哌酮舒巴坦和卡泊芬凈引起的肝損傷主要表現(xiàn)為肝酶升高，而夫西地酸鈉則更傾向于引起膽紅素的上升，特別是直接膽紅素。因此，考慮該患者膽紅素升高主要為夫西地酸鈉導(dǎo)致。臨床藥師建議停用夫西地酸，停藥一天后膽紅素明顯下降，停藥一周后基本恢復(fù)正常。

表1 患者1膽紅素水平變化情況

患者2，男性，59歲，入ICU診斷為兩肺感染，給予頭孢哌酮舒巴坦針3g，每12小時(shí)一次(第1～3天)/3g，每8小時(shí)一次(第4～7天)抗感染治療，奧美拉唑針40mg，每12小時(shí)一次(第3～5天)/40mg，每日一次(第6～11天)抑制胃酸分泌，丙泊酚鎮(zhèn)靜0.4g，持續(xù)微泵推注(第1～9天)。患者肝酶變化見表2。入院時(shí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均正常，用藥一周后ALT/AST顯著上升，以AST為主，提示急性肝損傷。頭孢哌酮舒巴坦、奧美拉唑和丙泊酚均可能導(dǎo)致肝損傷，結(jié)合患者用藥情況，第4天頭孢哌酮舒巴坦的劑量加大，每日用量達(dá)9g，第7天肝酶顯著上升。因此，最有可能引起肝酶升高的藥物為頭孢哌酮舒巴坦，將該藥減量至3g，每12小時(shí)一次(第7～8天)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低，后停用該藥物，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低。

表2 患者2肝酶變化情況

2.腎功能不全?；颊?，男性，74歲，入ICU診斷為“雙側(cè)肺炎伴呼吸衰竭”，給予亞胺培南西司他丁抗感染治療，考慮患者腎功能不全，藥師建議劑量為0.5g，q8小時(shí)。第三天患者感染加重，加用萬古霉素1g，每12小時(shí)一次和氟康唑400mg，每日一次。三聯(lián)抗感染治療后的第二天(入ICU第4天)血肌酐明顯升高，考慮為萬古霉素引起的急性腎功能損傷。經(jīng)計(jì)算患者肌酐清除率為41.1ml/min，調(diào)整萬古霉素為1g，每48小時(shí)一次；氟康唑200mg，每日一次，調(diào)整后患者血清肌酐未再進(jìn)一步上升?；颊哐◆兓妶D1。經(jīng)劑量調(diào)整后血肌酐恢復(fù)至原來水平。

圖1 患者3入住ICU后血清肌酐變化

3.血小板減少。患者4，男性，61歲，入ICU診斷為“兩下肺感染”，給予利奈唑胺注射液300ml/0.6g，每12小時(shí)一次和哌拉西林舒巴坦鈉針2.5g，每8小時(shí)一次聯(lián)合抗感染治療。利奈唑胺治療前，患者血小板數(shù)量為54×103/μL，抗感染治療第二天出現(xiàn)血小板下降，第三天下降至原水平的1/3，患者血小板變化見圖2。利奈唑胺的不良反應(yīng)有骨髓抑制，可導(dǎo)致貧血、白細(xì)胞減少、全血血細(xì)胞減少和血小板減少。哌拉西林與可能影響凝血系統(tǒng)、血小板功能的其他藥物同時(shí)服用期間，應(yīng)定期監(jiān)查凝血功能。綜合考慮利奈唑胺導(dǎo)致骨髓抑制的可能性大，停用(DC)利奈唑胺一天后血小板數(shù)回升。

圖2 患者4血小板計(jì)數(shù)變化

4.皮膚藥物不良反應(yīng)。患者5，女性，82歲，診斷為肺部感染。給予頭孢哌酮舒巴坦3g，每12小時(shí)一次抗感染治療。不良反應(yīng)發(fā)生過程：患者使用頭孢哌酮舒巴坦后第2天查體未有明顯異常，第三天發(fā)現(xiàn)雙下肢有散在性皮疹，量不多，由于患者鎮(zhèn)靜狀態(tài)，不能交流，無法詢問是否有瘙癢情況，第四天查體發(fā)現(xiàn)全身皮疹。舒巴坦需要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全者需要調(diào)整劑量?；颊邽?2歲女性，腎臟清除率低于正常水平，本例患者給予3g，每12小時(shí)一次，劑量相對(duì)較大，更易發(fā)生不良反應(yīng)。頭孢哌酮過敏反應(yīng)較為常見，主要表現(xiàn)為皮疹 (如蕁麻疹)、皮膚瘙癢及藥物熱等。根據(jù)該患者的表現(xiàn)和用藥時(shí)間，最有可能引起皮疹藥物為頭孢哌酮舒巴坦，停用該藥物，并加用氯雷他定抗過敏治療，皮疹逐漸消退。

5.嚴(yán)重ADR。患者6，女性，53歲，入ICU后考慮感染性休克，給予氫化可的松針0.1g，每12小時(shí)一次抗休克治療；同時(shí)給予頭孢哌酮舒巴坦3g，每8小時(shí)一次和替考拉寧0.4g，每12小時(shí)一次抗感染治療。給予患者氫化可的松時(shí)出現(xiàn)兩次血壓下降，收縮壓平均低于90mmHg，停用后血壓恢復(fù)正常。查閱資料發(fā)現(xiàn)，除了過敏性休克導(dǎo)致的血壓下降，目前氫化可的松導(dǎo)致低血壓沒有報(bào)道。因此，患者在注射氫化可的松時(shí)血壓下降尚需進(jìn)一步考慮合并用藥情況。氫化可的松注射劑中含有50%乙醇，和頭孢哌酮合用很可能引起雙硫侖反應(yīng)，容易誤診為患者病情加重或藥物過敏?；颊呓?jīng)停用氫化可的松、補(bǔ)液及吸氧等治療后很快緩解。

討論

ICU患者多伴有肝、腎功能異常，一些經(jīng)肝、腎代謝或排泄的抗菌藥物需謹(jǐn)慎使用并嚴(yán)密觀察，及時(shí)調(diào)整給藥劑量，防止藥物性肝、腎功能的損傷。萬古霉素在體內(nèi)主要經(jīng)腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌，腎功能異?？蓪?dǎo)致萬古霉素半衰期延長(zhǎng)，腎毒性增加。高齡、入住ICU均是萬古霉素發(fā)生相關(guān)急性腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。本例患者為發(fā)生腎毒性的高危人群，在使用萬古霉素時(shí)需根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整用藥劑量，密切檢測(cè)腎功能指標(biāo)，本例患者經(jīng)調(diào)整萬古霉素劑量后，肌酐未再進(jìn)一步升高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物性肝損傷占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%[4]，且呈上升趨勢(shì)。藥物性肝損傷以轉(zhuǎn)氨酶升高最為多見，其次為膽紅素升高。引起肝損害的藥物很多，抗感染藥物位居西藥第一[5]。夫西地酸相關(guān)性肝損害早有報(bào)道，可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血清蛋白導(dǎo)致高膽紅素血癥，黃疸發(fā)生率可達(dá)17%[6]。頭孢哌酮舒巴坦引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率僅次于氟喹諾酮類、抗結(jié)核藥和抗真菌藥物[4]，其引起的藥物性肝損傷也有較多報(bào)道。肝、腎功能的損害早期無特征性臨床表現(xiàn)，加之ICU患者口述困難，很多患者出現(xiàn)肝腎損傷而未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)和停藥。臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該提高對(duì)藥物性肝、腎功能損傷的認(rèn)識(shí)并加強(qiáng)防范。

利奈唑胺主要用于多重耐藥的革蘭陽(yáng)性(G+)球菌，包括：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎球菌(PRSP)等，療效與萬古霉素相當(dāng)，是ICU重癥患者G+菌感染治療的新選擇。利奈唑胺肺組織濃度高，對(duì)MRSA肺炎、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)療效較優(yōu)，且腎毒性輕微，在肝腎功能不全和老年患者中具有優(yōu)勢(shì)。利奈唑胺最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是骨髓抑制，其中以血小板減少較為多見，國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)生率可達(dá)19.02%[7]。有研究顯示，年齡＞65歲、用藥前血小板計(jì)數(shù)＜200×109//L為血小板減少的高危因素[8]，本例患者用藥前血小板水平僅為54×109/L，應(yīng)謹(jǐn)慎使用利奈唑胺，密切關(guān)注血小板計(jì)數(shù)，及時(shí)分析血小板下降與利奈唑胺的相關(guān)性，必要時(shí)予以停藥。利奈唑胺導(dǎo)致的血小 板減少一般為可逆性，停藥后可逐漸恢復(fù)正常。

皮膚藥物不良反應(yīng)是藥品最常見的ADR類型，主要以皮疹和瘙癢為主。發(fā)生程度多較輕微，重度較少，但中毒性表皮壞死松懈癥、剝脫性皮炎或Stevens-Johnson綜合征，重癥藥疹呈逐年增加趨勢(shì)。有資料顯示，易引起皮膚不良反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用更易導(dǎo)致皮膚藥物反應(yīng)的發(fā)生[9]。在引起皮膚不良反應(yīng)的藥品中抗菌藥物居首位，主要為β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類[10]。在臨床治療中，對(duì)突然發(fā)生的全身性皮疹要有警覺，分析過敏史和用藥史。藥疹的治療首先是停用可疑藥品，對(duì)輕中度藥疹可給予抗組胺藥物，重癥藥疹應(yīng)及早給予足量糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)給予靜注人免疫球蛋白。

感染性休克是ICU的常見病例，氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類藥物，在感染性休克中推薦大劑量、短療程使用。氫化可的松注射液中含有50%乙醇，乙醇可與某些藥物產(chǎn)生雙硫侖反應(yīng)，其中頭孢菌素類是引起藥源性雙硫侖反應(yīng)的常見藥物，尤以頭孢哌酮報(bào)道最多[11-12]。雙硫侖反應(yīng)可表現(xiàn)為心率加速、血壓下降、呼吸困難等，誤診率非常高。對(duì)于藥源性雙硫侖反應(yīng)無特效藥物，輕癥可給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、輸液等，血壓下降者可給予去甲腎上腺素升壓治療[13]。臨床醫(yī)師和藥師在使用相關(guān)藥物時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)使用含有乙醇制劑如氫化可的松注射液、外用含酒精的消毒劑、藿香正氣水等，以往發(fā)生此類不良反應(yīng)。

加強(qiáng)抗菌藥物的管理及合理使用日益受到管理部門的重視，抗菌藥物分級(jí)管理和專項(xiàng)整治活動(dòng)已逐步開展，建立醫(yī)院抗菌藥物合理使用管理體系成為醫(yī)療質(zhì)量管理的重要內(nèi)容[14]。臨床藥師在醫(yī)院抗菌藥物合理使用中應(yīng)發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，特別是在特殊級(jí)抗菌藥物的應(yīng)用、抗菌藥物專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)、不良反應(yīng)報(bào)告等，借助合理用藥系統(tǒng)，限制超量、超說明書使用、不合理聯(lián)用等，提高抗菌藥物的安全和合理使用水平[15]。據(jù)美國(guó)相關(guān)資料分析，在致死性ADR中67%是可以防止的，其中57%可通過臨床藥師的工作加以防止，在致殘性的ADR中，有84%是可以防止的，其中41%可通過臨床藥師的工作加以防止[16]。建立“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)”，形成由臨床醫(yī)師、藥師及護(hù)理人員共同組成的ADR監(jiān)測(cè)組織。臨床藥師應(yīng)參與ADR監(jiān)測(cè)的全過程，在分析、判斷、鑒別和處置方面發(fā)揮作用，盡可能早發(fā)現(xiàn)ADR，及時(shí)妥善處理，減輕危害，降低ADR發(fā)生率。