詹魁駿 安艷軍 牟新

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 3100532.杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 杭州 310003

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)一般發(fā)生于絕經(jīng)后5～10年，屬原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。常用的治療藥物有雙膦酸鹽類藥物、絕經(jīng)激素治療與選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑等具有抑制骨吸收作用的藥物和甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)類似物、四烯甲萘醌[1]、骨硬化蛋白拮抗劑romosozumad[2]等具有促進(jìn)骨形成作用的藥物。中草藥也被用于治療骨質(zhì)疏松癥，研究表明，植物中部分黃酮類、萜類、苷類等活性物質(zhì)，能通過(guò)調(diào)控信號(hào)通路、調(diào)控酶活性等途徑影響骨代謝，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用[3]。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病與多種因素相關(guān)，植物藥能通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)起到抗骨質(zhì)疏松的作用，因此對(duì)于治療此類疾病有一定意義[4]。

中成藥是中醫(yī)理論結(jié)合現(xiàn)代加工工藝制成的新劑型，目前有多種中成藥用于治療骨質(zhì)疏松癥。這些中成藥大多基于中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論研制而成，以補(bǔ)腎藥作為君藥，以補(bǔ)腎為基礎(chǔ)，佐健脾益氣、活血祛瘀等治法。根據(jù)其功效，可以將此類藥歸為補(bǔ)腎中成藥(Kidney-tonifying Chinese Patent Medicine)范疇。本文將補(bǔ)腎中成藥作如下定義，補(bǔ)腎中成藥是指以補(bǔ)腎為主要功效的中成藥，其組分往往以熟地、枸杞子等補(bǔ)腎陰藥或鹿茸、淫羊藿等補(bǔ)腎陽(yáng)藥為君藥。

補(bǔ)腎中成藥廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，對(duì)照研究豐富，近年來(lái)在補(bǔ)腎中成藥治療PMOP方面已有不少系統(tǒng)評(píng)價(jià)。但以往研究大多關(guān)注于骨密度、VAS評(píng)分等指標(biāo)，對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物尤其是首選標(biāo)志物I型原膠原氨基端前肽(N-terminal propeptide of type I procollagen，P1NP)、I型膠原交聯(lián)羧基末端肽(beta C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX)的評(píng)價(jià)較少。因此筆者對(duì)此進(jìn)行研究，分析補(bǔ)腎中成藥干預(yù)后PMOP骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化，探討中成藥對(duì)PMOP骨代謝的影響。

1 資料與方法

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，按照PRISMA聲明[5]進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和臨床對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trial，CCT)。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是客觀指標(biāo)，受主觀因素的影響相對(duì)較小，故同時(shí)納入臨床對(duì)照研究。(2)研究對(duì)象。確診為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照世界衛(wèi)生組織制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。基于DXA 測(cè)定：骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以內(nèi)屬正常；降低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下(或低骨量)；降低等于和超過(guò)2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有一處或多處脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松[1]。絕經(jīng)后5～10年。(3)干預(yù)措施。試驗(yàn)組：?jiǎn)斡妙w粒、膠囊、片劑、中藥提取物等中成藥治療，且中成藥有補(bǔ)腎功效?？赏瑫r(shí)合并鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽類藥物基礎(chǔ)治療，但不能合并絕經(jīng)激素治療、選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑、PTH類似物治療，也不能合并中藥湯劑、針灸、推拿、康復(fù)治療等措施；對(duì)照組：安慰劑、抗骨質(zhì)疏松藥物或鈣劑、維生素D基礎(chǔ)治療。干預(yù)時(shí)間大于12周。(4)結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)：P1NP、β-CTX；次要結(jié)局指標(biāo)：骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase，BALP)、骨鈣素(osteocalcin，OC)或骨鈣素N端片段(N-terminal fragment of osteocalcin，N-MID)、血抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、干預(yù)措施未詳細(xì)報(bào)告、結(jié)果報(bào)告錯(cuò)誤及無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)中的《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊(網(wǎng)絡(luò)版)》數(shù)據(jù)庫(kù)(CAJD)和中國(guó)優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，同時(shí)檢索《中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志》和《中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志》的論文。中文檢索詞：骨質(zhì)疏松、中藥、草藥、植物藥、骨形成、成骨、骨破壞、破骨、骨代謝、骨轉(zhuǎn)換等。英文檢索詞：postmenopausal osteoporosis，traditional Chinese medicine，plants-medicinal，drugs-Chinese-herbal等。具體檢索式見表1。檢索時(shí)限從2005年1月1日至2018 年4月30日。

表1 檢索策略Table 1 Retrieval strategy

1.3 數(shù)據(jù)收集與分析

1.3.1文獻(xiàn)處理和質(zhì)量評(píng)價(jià)。2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，采用Excel 2016獨(dú)立提取信息并交叉核對(duì)，獨(dú)立評(píng)估偏倚。意見不一致時(shí)，邀請(qǐng)專家評(píng)定。

信息提取時(shí)，若研究設(shè)置了高、低劑量組，參考《Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)(第5版)》(下簡(jiǎn)稱《手冊(cè)》)，僅選取高劑量組進(jìn)行分析。采用《手冊(cè)》中推薦的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行偏倚分析，并結(jié)合中醫(yī)特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整，改進(jìn)(明確)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要有：(1)隨機(jī)：未詳細(xì)描述隨機(jī)方法，判定為不清楚；(2)盲法：骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物為實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)，是否施盲對(duì)結(jié)果的影響不大，故未施盲也判定為低風(fēng)險(xiǎn)；(3)選擇性報(bào)告：有基金資助的研究和學(xué)位論文，判定為低風(fēng)險(xiǎn)；(4)其他偏倚：無(wú)病例脫落或未報(bào)告病例脫落情況的，判定為高風(fēng)險(xiǎn)；國(guó)家自然科學(xué)基金資助的論文和博碩論文(除外同等學(xué)力)，判定為低風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.2定性分析和定量分析。使用《補(bǔ)腎中成藥對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物影響的定性分析表》描述骨代謝指標(biāo)，進(jìn)行定性分析。使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行定量分析，選用加權(quán)均數(shù)差(WMD)和95%可信區(qū)間(95% CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。采用統(tǒng)計(jì)量I2檢驗(yàn)異質(zhì)性，I2>50%時(shí)認(rèn)為異質(zhì)性大，I2≤50%時(shí)認(rèn)為異質(zhì)性小，對(duì)于異質(zhì)性大的文獻(xiàn)，根據(jù)其研究方法判斷是否有臨床差異，臨床差異較大的予以排除。因?yàn)橹兴幊煞謴?fù)雜，不同中成藥之間選用的藥材各不相同，因此所有的研究均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

使用R(version 3.4.3)中的Meta包(version 4.8-4)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析和敏感性分析。采用線性回歸(Egger法)繪制漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。采用“影響分析法”進(jìn)行敏感性分析，影響分析法的原理是依次排除各篇文獻(xiàn)后進(jìn)行新的Meta分析，比較新的效應(yīng)量與總效應(yīng)量的差異。

2 結(jié)果

2.1 研究基本特征和偏倚分析結(jié)果

圖1 研究篩選流程圖Fig.1 Study flow diagram

初檢去重后得到文獻(xiàn)556篇，最終納入文獻(xiàn)15篇[6-20]，其中英文文獻(xiàn)2篇(1篇來(lái)自韓國(guó)[10]，1篇來(lái)自中國(guó)[20])，中文文獻(xiàn)13篇。文獻(xiàn)篩選過(guò)程見圖1。總共納入研究15項(xiàng)，均為RCT研究。合計(jì)患者1 388例，試驗(yàn)組709例，對(duì)照組679例。其中5項(xiàng)關(guān)于青娥丸的研究[9,11-13, 17]和密骨片[19]的研究來(lái)自同一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，但研究時(shí)間不同；1項(xiàng)研究試驗(yàn)組只運(yùn)用中成藥[6]，其余研究均為中成藥聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物、鈣劑、維生素D治療；各研究特征見表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig.2 Risk of bias assessment of included studies

2.2 定性分析

干預(yù)后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化情況見表3。僅曾明等的研究[16]選用雙膦酸鹽作為對(duì)照組，該研究顯示兩組干預(yù)前后骨形成、骨吸收水平無(wú)明顯差異。

2.2.1骨形成標(biāo)志物的變化：補(bǔ)腎中成藥干預(yù)后P1NP下降，提示骨形成受到抑制，但BALP水平均有所上升。骨鈣素的水平有升有降，6項(xiàng)研究[6,10,14-15,19-20]顯示補(bǔ)腎中成藥組骨鈣素增高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組變化同干預(yù)組，但僅有2項(xiàng)[6,20]研究的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3項(xiàng)研究[9,13,18]顯示干預(yù)后中成藥組和對(duì)照組骨鈣素降低，其中兩項(xiàng)[9,18]研究顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2骨吸收標(biāo)志物的變化：11項(xiàng)研究[7-14,16-17,19]報(bào)告了骨吸收指標(biāo)，其中1項(xiàng)[14]為TRACP。干預(yù)后骨吸收指標(biāo)，戴燚等[19]的研究提示中成藥組和對(duì)照組均上升且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，曾明等[16]的研究提示兩組指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，楊通宇等[8]的研究提示兩組均下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余研究中成藥組骨吸收指標(biāo)下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組的指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 納入研究特征表Table 2 Basic characteristics of included studies

注：T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組。干預(yù)措施 CaD：鈣爾奇D 1片，qd(元素鈣600 mg，維生素D3 125 U)。結(jié)局指標(biāo)：P：血I型原膠原氨基端前肽(P1NP)；C：I型膠原羧基端肽(β-CTX)；B：骨堿性磷酸酶(BALP)；N：骨鈣素N端片段(N-MID)；TRAP5b：抗酒石酸酸性磷酸酶5b。

表3 補(bǔ)腎中成藥對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物影響的定性分析 Table 3 Qualitative analysis of the influence of kidney-tonifying Chinese patent medicine on bone turnover markers

注：*：差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；-：差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 干預(yù)效果的定量研究

2.3.1P1NP。8項(xiàng)研究[7-13，17]報(bào)告了P1NP，研究間異質(zhì)性較大(I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中成藥組的P1NP水平低于對(duì)照組(WMD=-4.10，95%CI[-9.18，0.98])，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)，結(jié)果見圖3。

2.3.2骨鈣素。10項(xiàng)研究[6,9-10,13-16]報(bào)告了骨鈣素，根據(jù)骨鈣素升高、降低不同進(jìn)行亞組分析。研究間異質(zhì)性較大(I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組骨鈣素水平接近且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.50，95%CI[-5.26，4.26]，P=0.84)。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，王麗麗等[6]和魏圣青等[18]的研究對(duì)結(jié)果的影響較大，見圖4，但單獨(dú)刪去后對(duì)最終的結(jié)論影響不大，故排除兩項(xiàng)研究。

對(duì)剩余8項(xiàng)進(jìn)行合并，計(jì)算后總效應(yīng)指標(biāo)顯示中成藥組骨鈣素水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=2.70，95%CI[0.46，4.94]，P=0.02)，見圖5。骨鈣素降低亞組[9,13]異質(zhì)性小(I2=34%)，納入魏圣青等[18]的研究后，異質(zhì)性降低(I2=23%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，計(jì)算結(jié)果顯示，中成藥組骨鈣素水平低于對(duì)照組(WMD=-2.76，95%CI[-3.99，-1.53]，P<0.0001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨鈣素升高的亞組有6項(xiàng)[6,10,14-15,19-20]，王麗麗等[6]的研究對(duì)結(jié)果影響較大，納入后異質(zhì)性增高，故不予合并。剩余5項(xiàng)研究異質(zhì)性較大(I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，中成藥組骨鈣素水平高于對(duì)照組(WMD=4.22，95%CI[1.80，6.63]，P=0.0006)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見圖5。

圖3 補(bǔ)腎中成藥對(duì)PINP的影響Fig.3 Influence of Kidney-tonifying Chinese patent medicine on P1NP

圖4 骨鈣素指標(biāo)的敏感性分析Fig.4 Sensitivity analysis of osteocalcin

圖5 補(bǔ)腎中成藥對(duì)骨鈣素的影響Fig.5 Influence of Kidney-tonifying Chinese patent medicine on osteocalcin

2.3.3BALP。4項(xiàng)研究[6,15,19-20]報(bào)告了BALP，研究間異質(zhì)性大(I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算，結(jié)果顯示中成藥組BALP水平高于對(duì)照組(WMD=13.55，95%CI[10.96，16.13])，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(結(jié)果見圖6)。敏感性分析提示戴燚等[19]的研究對(duì)結(jié)果影響較大，刪去后中成藥組BALP仍然更高(WMD=10.12，95%CI[7.35，12.90]，P<0.01)。

2.3.4β-CTX。10項(xiàng)研究[7-13, 16-17, 19]報(bào)告了報(bào)道了β-CTX，研究間異質(zhì)性較大(I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，計(jì)算結(jié)果顯示中成藥組β-CTX水平低于對(duì)照組(WMD=-66.85，95%CI[-125.83，-7.87])，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)(結(jié)果見圖7)。

2.4 異質(zhì)性、敏感性及發(fā)表偏倚

納入的研究異質(zhì)性較大。研究對(duì)象的異質(zhì)性方面，納入研究的年齡基線水平在55～65歲，故研究對(duì)象不同導(dǎo)致異質(zhì)性較小。干預(yù)措施的異質(zhì)性方面，本研究納入的補(bǔ)腎中成藥成分各不相同，容易造成較大的異質(zhì)性，但考慮到其主要功效均為“補(bǔ)腎健骨”，因此異質(zhì)性大的情況下也可以合并。

圖6 補(bǔ)腎中成藥對(duì)BALP的影響Fig.6 Influence of Kidney-tonifying Chinese patent medicine on BALP

圖7 補(bǔ)腎中成藥對(duì)β-CTX的影響Fig.7 Influence of Kidney-tonifying Chinese patent medicine on β-CTX

骨鈣素和BALP的敏感性分析已在上節(jié)敘述，P1NP和β-CTX的敏感性分析顯示依次去除各項(xiàng)后，合并效應(yīng)量變化較為一致，結(jié)果較為穩(wěn)健。見圖8。

圖8 P1NP和β-CTX指標(biāo)的敏感性分析Fig.8 Sensitivity analysis of P1NP and β-CTX

報(bào)告P1NP、BALP的研究小于10項(xiàng)，不適合采用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚分析。β-CTX的研究為10篇，采用Egger法檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析(P>0.05)，未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚，見圖9。但除1篇研究[10]來(lái)自韓國(guó)外，其余均來(lái)自中國(guó)，因此，仍可能存在發(fā)表偏倚[21]。

2.5 證據(jù)質(zhì)量分析

分析此次研究納入的文獻(xiàn)，總體質(zhì)量的評(píng)價(jià)如下：(1)隨機(jī)：大多研究沒有詳細(xì)描述隨機(jī)方案，實(shí)施可能不嚴(yán)格。(2)盲法和分配隱藏：骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是客觀指標(biāo)，盲法對(duì)結(jié)果的影響不大，為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；僅4項(xiàng)研究[9, 11-13]對(duì)患者施盲，但所有的研究均未提及分配隱藏和對(duì)研究者施盲，存在研究者掩蓋或夸大治療效果的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致實(shí)施偏倚。(3)病例脫落：部分研究的療程較長(zhǎng)而無(wú)一例脫落，證據(jù)質(zhì)量不高。(4)樣本量：大多數(shù)研究未估計(jì)樣本量，且樣本量偏小。

圖9 針對(duì)β-CTX結(jié)局檢驗(yàn)發(fā)表偏倚Fig.9 Publication bias for β-CTX outcomes

3 討論

3.1 數(shù)據(jù)合并的合理性

各研究中成藥的組分和功效存在差異，勢(shì)必影響評(píng)價(jià)的質(zhì)量，但中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥基于“腎主骨”“脾主肌肉”及“氣血不通則痛”的理論，基本治法不離補(bǔ)腎益精、健脾益氣、活血祛瘀等范疇。研究中發(fā)現(xiàn)，常見的治療骨質(zhì)疏松癥的中成藥大多以補(bǔ)腎藥作為君藥，即便從健脾益氣、活血祛瘀論治該病，也以補(bǔ)腎為基礎(chǔ)。中成藥在治療PMOP上，補(bǔ)腎健骨也是共有的、主要的治療原則。因此，具有補(bǔ)腎功效的中成藥可以進(jìn)行數(shù)據(jù)合成。為了減小異質(zhì)性，本研究在篩選文獻(xiàn)時(shí)僅納入了具有補(bǔ)腎功效的中成藥。

3.2 中成藥對(duì)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響

P1NP是判斷骨形成水平的首選標(biāo)志物。干預(yù)后試驗(yàn)組和對(duì)照組的P1NP均有所下降，提示骨形成受到抑制，WMD<0意味著補(bǔ)腎中成藥組P1NP下降更多，這說(shuō)明補(bǔ)腎中成藥能下調(diào)P1NP，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故補(bǔ)腎中成藥是否能抑制骨形成尚不能確定。β-CTX是判斷骨吸收水平的首選標(biāo)志物。干預(yù)后兩組的β-CTX下降，提示骨吸收受到抑制，WMD<0且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著補(bǔ)腎中成藥下調(diào)β-CTX，這說(shuō)明補(bǔ)腎中成藥能抑制骨吸收。但骨吸收和骨形成是一個(gè)耦聯(lián)過(guò)程，骨吸收被抑制后，骨形成也會(huì)相應(yīng)被抑制，因此骨形成的抑制是源于耦聯(lián)反應(yīng)，還是中藥作用尚不能確定。

骨堿性磷酸酶是成骨細(xì)胞特異性產(chǎn)物，BALP升高提示骨形成活躍，WMD>0且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著且補(bǔ)腎中成藥組上調(diào)了BALP水平，說(shuō)明補(bǔ)腎中成藥能促進(jìn)骨形成。但王麗麗等[6]的研究顯示干預(yù)6個(gè)月時(shí)，中成藥組BALP低于對(duì)照組。不過(guò)這項(xiàng)研究的試驗(yàn)組在3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)骨鈣素和BALP值的高峰，而后開始回落，而對(duì)照組在第6個(gè)月才開始出現(xiàn)高峰，此外中成藥組的BALP峰值也高于對(duì)照組。

骨鈣素的水平反映成骨程度和破骨程度?？傂?yīng)WMD>0，說(shuō)明補(bǔ)腎中成藥能上調(diào)骨鈣素水平。干預(yù)后骨鈣素水平有升有降，各項(xiàng)研究對(duì)照組骨鈣素水平變化方向和試驗(yàn)組一致，表明試驗(yàn)干預(yù)和對(duì)照干預(yù)均起到促進(jìn)或抑制作用，因此可以通過(guò)比較終值評(píng)價(jià)補(bǔ)腎中成藥對(duì)骨鈣素的影響。下降的亞組骨鈣素水平受到抑制，WMD<0且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著補(bǔ)腎中成藥組下調(diào)了骨鈣素水平，說(shuō)明該亞組補(bǔ)腎中成藥能抑制骨形成。上升亞組骨鈣素水平得到提升，WMD>0且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著補(bǔ)腎中成藥組上調(diào)了骨鈣素水平，說(shuō)明補(bǔ)腎中成藥能促進(jìn)骨形成。分析兩個(gè)亞組的具體干預(yù)措施，上升亞組試驗(yàn)組的干預(yù)措施是補(bǔ)腎生骨顆粒、護(hù)骨膠囊、刺五加提取物、金烏骨通膠囊和益骨膠囊，研究來(lái)自不同的團(tuán)隊(duì)，其共同點(diǎn)是使用了淫羊藿或刺五加，下降亞組中沒有使用這兩種藥物。進(jìn)一步分析報(bào)告BALP升高的研究，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組干預(yù)措施的中成藥中也有淫羊藿。因此，中成藥對(duì)骨轉(zhuǎn)換的作用可能與某些藥物有關(guān)，淫羊藿、刺五加可能會(huì)促進(jìn)骨形成，而杜仲、鹿角膠、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂等藥物促進(jìn)作用不明顯。

綜上所述，骨吸收方面，基于β-CTX的結(jié)果，筆者認(rèn)為補(bǔ)腎中成藥對(duì)骨吸收起到抑制作用。骨形成方面，雖然補(bǔ)腎中成藥對(duì)P1NP無(wú)明顯影響，但根據(jù)骨鈣素和BALP的結(jié)果，含有淫羊藿或刺五加的補(bǔ)腎中成藥可能能夠促進(jìn)骨形成。

3.3 骨轉(zhuǎn)換與中藥組分的關(guān)系

研究表明許多中藥能影響骨代謝。肖亞平等[22]推測(cè)淫羊藿可通過(guò)上調(diào) BMP-2 的表達(dá)來(lái)介導(dǎo) BMP-Smads信號(hào)通路調(diào)控成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化。郭曉宇等[23]認(rèn)為淫羊藿的主要成分淫羊藿苷可能通過(guò)PI3K/AKT-eNOS信號(hào)通路促進(jìn)BMSCs成骨分化的表達(dá)來(lái)調(diào)控成骨細(xì)胞的增殖與分化。刺五加注射液可促進(jìn)BMSCs增殖，促進(jìn)骨形成，這可能是淫羊藿和刺五加促進(jìn)骨形成的藥理機(jī)制[24]。杜仲、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、熟地、續(xù)斷等藥物能不同程度地抑制骨吸收，但促進(jìn)骨形成的作用不是很顯著[25]。

淫羊藿性味辛、甘，溫，具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)的功效。與鹿茸、杜仲等補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥相比，淫羊藿辛散，更加燥烈；與巴戟天、續(xù)斷、菟絲子等補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥相比，其性更熱。刺五加味辛、微苦，性溫，具有補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨的功效。淫羊藿、刺五加對(duì)骨形成的作用可能與其性味功效有關(guān)。

3.4 療效評(píng)價(jià)

劉建平等[26]的Meta分析認(rèn)為，中草藥在提高BMD、改善癥狀等方面可能具有一定的效果，但文獻(xiàn)質(zhì)量不高，仍需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究加以證實(shí)。本研究認(rèn)為，補(bǔ)腎中成藥對(duì)骨代謝的影響也需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究加以證實(shí)。

此次研究發(fā)現(xiàn)，中成藥能夠抑制骨吸收，但只有1項(xiàng)研究將雙膦酸鹽作為對(duì)照組，1項(xiàng)研究以中藥聯(lián)合雙膦酸鹽與單用雙膦酸鹽進(jìn)行研究。需要更多研究來(lái)驗(yàn)證補(bǔ)腎中成藥與雙膦酸鹽類藥物的療效差異。補(bǔ)腎中成藥能夠抑制P1NP，但對(duì)骨鈣素和BALP主要起到上調(diào)作用。不過(guò)，P1NP是評(píng)估骨形成的首選指標(biāo)，BGP與骨吸收相關(guān)，BALP的研究較少，故中成藥對(duì)骨形成的影響也需更多研究進(jìn)行驗(yàn)證。此外，中成藥對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響程度普遍較小，可能與活性成分濃度較低有關(guān)。

3.5 本研究的不足之處

首先，數(shù)據(jù)存在較大的異質(zhì)性。分析結(jié)果顯示，功效一致但組分不同的藥物對(duì)骨代謝的影響也存在差異，因此，不同的中成藥進(jìn)行數(shù)據(jù)合成存在一定缺陷。其次，由于資源、時(shí)間所限，筆者沒有能力聯(lián)系原作者以確認(rèn)盲法、分配隱藏方法等模糊之處，只能通過(guò)其他方法進(jìn)行偏倚分析。第三，中藥湯劑能夠進(jìn)行個(gè)體化治療，療效可能優(yōu)于中成藥，且湯劑的RCT研究豐富，但囿于湯劑研究的復(fù)雜性，筆者僅納入中成藥為研究對(duì)象。第四，筆者沒有嘗試IPD Meta分析、網(wǎng)狀Meta分析等方法。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，干預(yù)措施之間存在關(guān)聯(lián)而常常不完全相同，基于這些特點(diǎn)以考慮采用納入個(gè)體病例的IPD Meta分析或間接對(duì)比的網(wǎng)狀Meta分析進(jìn)行研究。第五，本研究未考慮骨吸收和骨形成之間的關(guān)系。補(bǔ)腎中成藥可能通過(guò)調(diào)控成骨與破骨的比例，增大成骨量/破骨量比值，增加骨量，起到抗骨質(zhì)疏松的作用。

4 結(jié)論

補(bǔ)腎中成藥能夠抑制PMOP的骨吸收水平，對(duì)骨形成的影響尚不確定。補(bǔ)腎中成藥對(duì)骨形成的影響可能與具體使用的藥物相關(guān)，淫羊藿、刺五加能促進(jìn)骨形成，其他藥物的影響不明顯。不過(guò)，此次納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且僅有1項(xiàng)研究以雙膦酸鹽作為對(duì)照組，1項(xiàng)研究以中藥聯(lián)合雙膦酸鹽與單用雙膦酸鹽進(jìn)行研究。而且，補(bǔ)腎中成藥對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響幅度都偏小，故仍需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究加以證實(shí)。

文章貢獻(xiàn)：詹魁駿、安艷軍進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、信息提取、偏倚評(píng)估，牟新?lián)螌＜以u(píng)定。

利益相關(guān)：未涉及。

倫理要求：所有分析基于已發(fā)表文獻(xiàn)，不涉及倫理批準(zhǔn)與知情同意