李柯 馬遠(yuǎn)征 李大偉 胡明 王亮

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 0300012.解放軍第三○九醫(yī)院骨科中心，北京 100091

脊柱結(jié)核是最常見的肺外結(jié)核，約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核的50%[1]，近年來隨著卡介苗的預(yù)防接種、抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用及人民身體素質(zhì)的提高，老年性脊柱結(jié)核發(fā)病比例明顯升高， 并且常伴發(fā)骨質(zhì)疏松。結(jié)核分枝桿菌感染影響骨代謝過程，可能是骨密度下降的獨立危險因素[2]。而脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者手術(shù)治療需考慮手術(shù)內(nèi)植物失效的安全性問題，目前臨床上多不重視骨質(zhì)疏松的治療。為探尋骨質(zhì)疏松因素對于脊柱結(jié)核手術(shù)治療的影響，本研究對脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者進行抗骨質(zhì)疏松干預(yù)，評價抗骨質(zhì)疏松治療對脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2015年2月解放軍309醫(yī)院骨科中心收治的脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者，共102例，其中男56例，女46例；年齡41～75歲，平均(57.2±13.1)歲。所有受試者均簽署知情同意書，本研究方案獲得解放軍309醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

將102例脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松征患者運用分層隨機分組法分為兩組：觀察組51例；對照組51例，使各組性別構(gòu)成相同，年齡構(gòu)成相仿，減少因性別及年齡差異導(dǎo)致骨質(zhì)疏松程度差異造成實驗結(jié)果的偏倚，觀察組接受鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽藥物抗骨質(zhì)疏松治療，對照組未使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療，兩組均根據(jù)用藥史、區(qū)域藥物使用經(jīng)驗，藥敏試驗結(jié)果制定抗結(jié)核藥物治療方案，術(shù)前抗結(jié)核2～4周，平均3周，監(jiān)測肝腎功能、動態(tài)血紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白。加強營養(yǎng)支持治療，貧血或低蛋白血癥者通過輸血、白蛋白及血漿等予以矯正。A組平均年齡(55.9±12.5)歲，B組平均年齡(58.5±13.9)歲。A組發(fā)病時間2～12個月，平均(6.1±4.9)月，B組發(fā)病時間2～11個月，平均(5.9±5.0)月。兩組患者年齡、性別及術(shù)前骨密度、Cobb角、疼痛視覺評分(VAS)、血清堿性磷酸酶(ALP)、I型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX)、骨鈣素(OC)等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)快速結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定、病理檢查證實為結(jié)核分枝桿菌感染；②應(yīng)用雙能X 線骨密度儀行髖部檢查, 骨密度少于或等于標(biāo)準(zhǔn)骨密度(BMD)2.5 個標(biāo)準(zhǔn)差；③血鈣、磷、ALP正常；④X線片、CT及MRI檢查符合脊柱結(jié)核并發(fā)骨骨質(zhì)疏松表現(xiàn)。⑤具有手術(shù)指征[3]者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲旁亢、多發(fā)性骨髓瘤、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等所致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；②依從性差，不規(guī)律服用藥物的患者；③拒絕參加本研究者。

所有患者均有不同程度的疼痛癥狀，部分有盜汗、午后低熱等結(jié)核中毒癥狀。病灶情況：A組頸椎6例，胸椎15例，胸腰段8例，腰椎15例，腰骶段7例。B組頸椎5例，胸椎15例，胸腰段7例，腰椎18例，腰骶段6例。局部后凸畸形采用測量Cobb角方法。

1.2 骨密度測量

所有研究對象采用雙能X線骨密度測量儀(DXA，美國Norland公司，XR-46型)測定髖部(包括股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子、Ward三角區(qū))的骨密度(BMD，g/cm2)。該方法測定人體骨密度的精密度變異系數(shù)為1%。由于大部分入組病例病灶位于腰椎，并伴有骨質(zhì)破壞，腰椎(L2-L4)骨密度值易受到病灶影響，故腰椎(L2-L4)骨密度不納入本研究。本研究所有患者符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 藥物治療及圍手術(shù)期準(zhǔn)備

所有患者入院后均嚴(yán)格臥床。治療前，所有入組患者檢測骨密度、血生化以及骨標(biāo)志物檢測。A組抗骨質(zhì)疏松藥物治療方案為：唑來膦酸，5 mg藥物溶于100 mL水溶液以輸液管恒定速度滴注，滴注時間不得少于15 min。同時服用維生素D3(上海羅氏，每粒0.25 μg)，每次1粒，每日1次；鈣爾奇D片(惠氏制藥，600 mg/片)，每次1片，每日1次?？菇Y(jié)核藥物治療方案，根據(jù)用藥史、區(qū)域藥物使用經(jīng)驗，藥敏試驗結(jié)果制定抗結(jié)核藥物治療方案，術(shù)前抗結(jié)核2～4周，平均3周，監(jiān)測肝腎功、動態(tài)紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白。加強營養(yǎng)支持治療，貧血或低蛋白血癥者通過輸血、白蛋白及血漿等予以矯正。待結(jié)核中毒癥狀減輕、ESR動態(tài)下降，行手術(shù)治療?；诓≡钐攸c對兩組患者采用個體化手術(shù)方案[5]，兩組植骨材料選用自體骨塊、鈦籠自體骨粒或同種異體骨塊，內(nèi)固定為前路釘板和后路椎弓根釘棒。

1.4 術(shù)后處理

術(shù)后抗生素預(yù)防感染，臥床1周，1周后支具保護下離床活動，有截癱癥狀者視肌力恢復(fù)情況康復(fù)功能鍛煉，佩戴支具3個月。根據(jù)藥敏試驗、耐藥基因結(jié)果及癥狀緩解情況調(diào)整抗結(jié)核用藥，督導(dǎo)下抗結(jié)核治療12～18個月。繼續(xù)服用鈣劑、維生素D、唑來膦酸藥物治療3年。

1.5 隨訪及觀察指標(biāo)

術(shù)后1、3、6、9、12個月分別進行隨訪，以后每隔6個月隨訪1次，隨訪3年。觀察骨密度、血生化以及骨標(biāo)志物、疼痛癥狀、內(nèi)固定、植骨融合、后凸角度(Cobb角)等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前的一般情況

兩組患者術(shù)前的一般情況見表1。

表1 兩組患者術(shù)前的一般情況對比Table 1 Comparison of preoperative general conditions between the two groups

2.2 臨床療效

所有患者均隨訪3年，資料完整。觀察組術(shù)后疼痛視覺評分(VAS)為(2.32±0.61)分，末次隨訪VAS為(1.13±0.43)分。觀察組1例竇道形成，經(jīng)換藥、調(diào)整化療方案后2月內(nèi)愈合。鈦網(wǎng)未發(fā)生傾倒，前路鋼板螺釘未發(fā)生斷裂、松動、脫出。后路椎弓根螺釘系統(tǒng)位置良好，無松動或拔出。對照組術(shù)后VAS為(2.47±0.54)分，末次隨訪VAS為(1.24±0.62)分，1例腰椎術(shù)后椎弓根螺釘斷裂，2例腰椎、1例胸椎隨訪中發(fā)現(xiàn)有螺釘松動情況，1例胸腰段后路頭端螺釘術(shù)后拔出，1例尾端螺釘術(shù)后拔出，均再次手術(shù)延長固定節(jié)段。兩組患者末次隨訪Cobb角方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.13，P<0.01)，見表2。術(shù)后6～24個月，102例X線片或CT顯示植骨融合或鈦網(wǎng)植骨與椎體融合。

組別術(shù)后Cobb角(°)末次隨訪Cobb角(°)術(shù)后VAS(分)末次隨訪VAS(分)觀察組10.93±6.3811.05±6.172.32±0.611.13±0.43對照組10.77±7.1214.08±8.242.47±0.541.24±0.62t值0.37-3.13-1.02-1.18P值0.71<0.010.310.24

2.3 末次隨訪骨標(biāo)志物變化比較

末次隨訪，觀察組血清堿性磷酸酶(ALP)、I型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX)、骨鈣素(OC)較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別CTXALPOC觀察組0.22±0.0816.06±8.056.42±1.03對照組0.52±0.1318.10±8.557.43±1.52t值-6.54-5.47-3.47P值<0.01<0.01<0.01

2.4 末次隨訪骨密度比較

末次隨訪，觀察組股骨頸、Ward三角區(qū)及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度均較對照組骨密度高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

組別股骨頸Ward三角區(qū)股骨大轉(zhuǎn)子A組0.88±0.150.73±0.110.78±0.10B組0.71±0.140.59±0.130.61±0.13t值3.913.583.80P值<0.01<0.01<0.01

3 討論

當(dāng)前，我國老齡人口逐年增多，骨質(zhì)疏松伴脊柱結(jié)核的發(fā)病比例明顯上升[2]。內(nèi)固定的使用使得脊柱結(jié)核的手術(shù)治療療效明顯提高。但骨質(zhì)疏松以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征[3], 骨組織中的鈣含量丟失、骨空隙增加、機械性能下降、骨脆性增加，使得內(nèi)固定斷裂、拔出、松動失效等風(fēng)險提高。改善骨質(zhì)疏松患者骨密度，可使椎弓根螺釘?shù)姆€(wěn)定性增加[6]。骨質(zhì)疏松的治療主要包括骨健康基本補充劑及抗骨質(zhì)疏松藥物的治療；骨健康基本補充劑即鈣劑及維生素D，抗骨質(zhì)疏松藥物目前主要包括：鈣劑、維生素D、骨吸收抑制劑(雙膦酸鹽、雌激素或降鈣素等)和促進骨形成藥物(特立帕肽)。雙膦酸鹽類藥物能抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換率、減少骨量丟失，提高骨密度，但可能會導(dǎo)致非典型骨折，因此需要考慮其合理用藥問題。特立帕肽屬于促骨形成藥物，可明顯降低骨折風(fēng)險[7]。骨質(zhì)疏松的治療宜聯(lián)合用藥，聯(lián)合應(yīng)用藥物起協(xié)同或加強作用，能夠降低甚至逆轉(zhuǎn)骨量丟失，增加骨密度[8-9]。

3.1 脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物可提高骨密度、降低骨轉(zhuǎn)換率

本研究采用唑來膦酸、鈣劑、維生素D治療骨質(zhì)疏松，唑來膦酸1年滴注一次即可，可降低患者服藥依從性問題。觀察組及對照組治療前骨密度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組骨密度較對照組上升，且破骨標(biāo)志物膠原降解產(chǎn)物CTX，成骨標(biāo)志物骨堿性磷酸酶(ALP)及骨鈣素(OC)均較對照組下降。表明唑來膦酸對成骨及破骨指標(biāo)均有抑制作用，這與國外研究結(jié)果相符[10-12]。抗骨質(zhì)疏松藥物治療療程在目前是比較有爭議的，其一，現(xiàn)有的國內(nèi)外長期抗骨質(zhì)疏松藥物治療臨床數(shù)據(jù)有限，其二，抗骨質(zhì)疏松藥物長期用藥存在“藥物假期”可能，結(jié)合雙膦酸鹽藥物治療特點和臨床事件經(jīng)驗，本研究采用的藥物治療療程為3年。脊柱結(jié)核患者因結(jié)核分枝桿菌感染可導(dǎo)致骨量急劇下降，破骨細(xì)胞活性增強[2]，這與Chen等[13]的研究結(jié)果相似，其通過多變量分析發(fā)現(xiàn)結(jié)核是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素。王立民等[14]研究表明脊柱結(jié)核患者不僅破骨細(xì)胞活性增強，并且因戶外活動減少缺乏維生素D，因此建議補充維生素D及應(yīng)用抑制破骨細(xì)胞活性的抗骨質(zhì)疏松藥物，減少骨量丟失。脊柱結(jié)核患者易并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物能有效提高患者骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換率，為術(shù)后椎弓根螺釘?shù)姆€(wěn)定性提供保障。

3.2 脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物有利于術(shù)后內(nèi)固定的穩(wěn)定及患者脊柱生理曲度的保持

觀察組術(shù)后Cobb角較對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，末次隨訪觀察組與對照組Cobb角比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組無內(nèi)固定斷裂、拔出、松動失效，對照組1例椎弓根螺釘斷裂，3例隨訪中發(fā)現(xiàn)有螺釘松動情況，2例拔出。術(shù)后兩年102例患者均顯示植骨融合或鈦網(wǎng)植骨與椎體融合?；谧泽w骨移植和異體骨移植在矯形及骨融合方面表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]，排除異體骨及自體骨差異的影響，表明抗骨質(zhì)疏松治療對于脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松患者術(shù)后內(nèi)固定的穩(wěn)定方面取得了良好的療效，并可減少術(shù)后Cobb角的丟失，有利于生理曲度的保持。雖然本研究數(shù)據(jù)未顯示出應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物可能會增加脊柱融合的成功率，但Buerba等[16]通過研究證實抗骨質(zhì)疏松藥物可以增加脊柱融合成功率。目前有學(xué)者[17]采用椎體強化聯(lián)合椎弓根螺釘治療伴發(fā)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的無菌性脊柱病變，而椎體強化術(shù)應(yīng)用在結(jié)核治療上則存在爭議，部分學(xué)者[18]認(rèn)為椎體強化術(shù)可用來治療早期非典型結(jié)核，而對于應(yīng)用椎體強化術(shù)治療典型脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者則未見報道。結(jié)核治愈的關(guān)鍵是有效的抗結(jié)核藥物治療、病灶清除與脊柱穩(wěn)定性的重建[19]。脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松患者，其骨密度明顯減低，骨小梁組織紊亂，內(nèi)固定裝置置入椎體后，不能提供足夠的把持力，因此易出現(xiàn)內(nèi)固定不穩(wěn)定的相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥，不利于脊柱結(jié)核的治愈。應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物不但對抗結(jié)核藥物療效無明顯影響[20]，而且能夠加強患者內(nèi)固定穩(wěn)定性，有利于脊柱融合及結(jié)核的治愈。

脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，屬于非廢用性骨質(zhì)疏松，骨量急劇下降，破骨細(xì)胞活性增強，對這類患者除了外科手術(shù)外，必須重視抗骨質(zhì)疏松癥的治療，給予抑制破骨細(xì)胞活性藥物較為理想，否則容易出現(xiàn)內(nèi)固定松動或甚至失敗等并發(fā)癥。而且應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物治療可能對手術(shù)后脊柱融合有促進作用[21-22]，改善脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者預(yù)后。目前骨科醫(yī)生多不重視骨質(zhì)疏松癥的診斷及治療，認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥屬于內(nèi)科疾病。但從我們的研究可以看出，骨質(zhì)疏松癥對脊柱結(jié)核患者的預(yù)后有重大影響。因此必須重視骨質(zhì)疏松癥的治療。

本研究僅針對脊柱結(jié)核并發(fā)骨質(zhì)疏松患者預(yù)后及其骨代謝指標(biāo)等進行研究分析，未對除脊柱結(jié)核外其他需要內(nèi)固定器械骨科疾病并發(fā)骨質(zhì)疏松患者進行研究分析，后續(xù)需補充研究分析。