王曉亞 高樂(lè) 范帥帥 王鑫國(guó) 李軍山 牛麗穎

摘要：目的 ?制備山萸肉飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑并進(jìn)行質(zhì)量研究，為相關(guān)研究與藥物開(kāi)發(fā)提供參考。方法 ?根據(jù)中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備原則，制備15批不同產(chǎn)地的山萸肉飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑，以莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷作為定量檢測(cè)指標(biāo)，計(jì)算轉(zhuǎn)移率與出膏率，并建立超高液相色譜（UPLC）特征圖譜分析方法。結(jié)果 ?15批山萸肉飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的出膏率為43.9%～48.2%，莫諾苷轉(zhuǎn)移率為55.8%～90.8%，馬錢苷轉(zhuǎn)移率為52.8%～68.3%，山茱萸新苷轉(zhuǎn)移率為47.2%～61.6%。采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（2012版）》軟件進(jìn)行特征圖譜分析，標(biāo)定了13個(gè)共有峰，對(duì)15批山萸肉飲片及標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行相似度評(píng)價(jià)，其相似度均大于0.9。結(jié)論 ?本研究山萸肉飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備規(guī)范，測(cè)定方法準(zhǔn)確可靠，能夠反映山萸肉水煎制劑的內(nèi)在質(zhì)量，可為山萸肉配方顆粒的質(zhì)量控制提供參考。

關(guān)鍵詞：山萸肉;飲片;標(biāo)準(zhǔn)湯劑;配方顆粒;轉(zhuǎn)移率;出膏率;特征圖譜

中圖分類號(hào)：R284.1 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）02-0074-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.016

開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Objective To prepare Corni Fructus standard decoction and conduct research on quality; To provide references for research and development of related medicine. Methods Fifteen batches of Corni Fructus standard decoction were prepared according to the standardization method of TCM decoction pieces. With morroniside， loganin and cornuside as the detection indices， the transfer rate and extraction rate were calculated， and the UPLC characteristic chromatograms analysis method was established. Results According to the measurement of 15 batches of Corni Fructus standard decoctions， the extractum rate was at the range of 43.9%–48.2%， and the transfer rates of morroniside， loganin and cornuside were 55.8%–90.8%， 52.8%–68.3% and 47.2%–61.6%， respectively. Besides， Similarity Evaluation System for Chromatographic Fingerprint of TCM （2012 edition） was used to analyze and compare the characteristic chromatograms， and 13 common peaks were determined. The similarity was over 0.9. Conclusion The preparation of Corni Fructus standard decoction is standard. The determination method is reliable and accurate， which can be used to reflect the quality of Corni Fructus standard decoctions and provide references for the quality control of Corni Fructus formula granules.

Keywords： Corni Fructus; decoction pieces; standard decoction; formula granules; transfer rate; extractum rate; characteristic chromatogram

山茱萸為山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.的干燥成熟果肉，除去雜質(zhì)和殘留果核即為山萸肉，味酸、澀，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎、收澀固脫功效，用于眩暈耳鳴、腰膝酸痛、陽(yáng)痿遺精、遺尿尿頻、崩漏帶下、大汗虛脫、內(nèi)熱消渴^[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，山萸肉化學(xué)成分主要為環(huán)烯醚萜、鞣質(zhì)、揮發(fā)油、黃酮類和有機(jī)酸等^[2-4]，具有抗炎抑菌、抗心律失常、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗血栓、降血糖、降血脂等藥理作用^[4-7]。

隨著制劑工藝的發(fā)展，中藥配方顆粒的應(yīng)用日趨廣泛，解決了傳統(tǒng)湯劑制備和使用不便等問(wèn)題，具有免煎易服、作用迅速、攜帶方便、安全衛(wèi)生等優(yōu)點(diǎn)^[8-9]，但目前配方顆粒仍存在一些問(wèn)題，如標(biāo)準(zhǔn)不明確、劑量不統(tǒng)一、臨床合理性有待進(jìn)一步論證等^[10-11]。為解決中藥配方顆粒發(fā)展面臨的問(wèn)題，國(guó)家藥典委員會(huì)于2016年發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》，提出標(biāo)準(zhǔn)湯劑的概念，將其作為評(píng)價(jià)中藥配方顆粒是否與臨床湯劑基本一致的標(biāo)準(zhǔn)參照物。中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，選取道地藥材或主產(chǎn)區(qū)藥材，經(jīng)加工炮制成合格飲片后，參考現(xiàn)代提取方法，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化工藝制備而成的單味中藥飲片水煎劑^[12]。中藥配方顆粒的生產(chǎn)工藝參數(shù)確定、質(zhì)量控制方法和指標(biāo)選擇、限度制定等藥學(xué)研究均須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對(duì)比，以保證與臨床湯劑的質(zhì)量一致性。本研究依據(jù)中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備要求，選用主產(chǎn)區(qū)符合2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)范的15批山萸肉飲片制備標(biāo)準(zhǔn)湯劑，以莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷為指標(biāo)成分，計(jì)算轉(zhuǎn)移率和出膏率范圍，并進(jìn)行特征圖譜研究，為山萸肉飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)，并為山萸肉配方顆粒的質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)提供參考。

1? 儀器與試藥

ACQUITY UPLC H-Class系統(tǒng)（PDA檢測(cè)器），美國(guó)沃特世公司;Empower3色譜工作站，美國(guó)沃特世公司;LC-15C高效液相色譜儀（SPD-15C型紫外檢測(cè)器、SIL-10AF自動(dòng)進(jìn)樣器、CTO-15C柱溫箱），日本島津公司;Pilot5-8L真空冷凍干燥機(jī)，北京博醫(yī)康實(shí)驗(yàn)儀器有限公司;TB-215D、BSA224S-CW電子分析天平，賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司;JY10001型電子天平，上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司;RE-3000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，上海亞榮生化儀器廠;KQ-250型超聲波清洗器（功率250 W，頻率40 kHz），昆山市超聲儀器有限公司;BJH-W200F型陶瓷自動(dòng)中藥?kù)遥娫?20 V、50 Hz，功率300 W，容量3.0 L），廣東天際電器股份有限公司;DHG-9123A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，上海一恒科技有限公司。

莫諾苷對(duì)照品（批號(hào)151215，純度≥98%）、馬錢苷對(duì)照品（批號(hào)15110202，純度≥98%）、山茱萸新苷對(duì)照品（批號(hào)151120，純度≥98%），成都普菲德有限公司;乙腈（Fisher化學(xué)試劑公司）、磷酸為色譜純，水為超純水，其他試劑均為分析純。15批山萸肉飲片均由神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供，經(jīng)河北省藥品檢驗(yàn)研究院孫寶惠鑒定為山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.的干燥成熟果肉，樣品來(lái)源見(jiàn)表1。

2? 方法與結(jié)果

2.1? 標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備

稱取山萸肉飲片100.0 g，煎煮2次。一煎加水800 mL，浸泡30 min，武火煮沸，文火保持微沸30 min，100目篩網(wǎng)趁熱過(guò)濾;二煎加水600 mL，武火煮沸，文火保持微沸20 min，100目篩網(wǎng)趁熱過(guò)濾，合并2次煎液，迅速冷卻，50 ℃真空減壓濃縮至密度為1.03～1.10，使用密度計(jì)和pH計(jì)測(cè)定流浸膏的密度和pH值，放入冰柜冷凍（-40 ℃）過(guò)夜，用冷凍干燥機(jī)干燥，即得標(biāo)準(zhǔn)湯劑干燥粉末。按2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》（四部）通則0800水分測(cè)定法第二法（烘干法）測(cè)定水分。取山萸肉干粉，每批約1 g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚度不超過(guò)5 mm，精密稱定，開(kāi)啟瓶蓋，于100～105 ℃干燥5 h，將瓶蓋蓋好，轉(zhuǎn)移至干燥器中，冷卻30 min，精密稱定，再在上述溫度干燥1 h，放冷，稱重，至連續(xù)2次稱重差異不超過(guò)5 mg為止，根據(jù)減失的質(zhì)量計(jì)算干膏粉水分含量。根據(jù)公式[出膏率（%）=凍干粉質(zhì)量÷飲片質(zhì)量×100%]計(jì)算出膏率，結(jié)果平均出膏率為（46.09±2.78）%。15批山萸肉飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑密度、pH值、水分、出膏率測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2? 莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷含量測(cè)定

2.2.1? 色譜條件

色譜柱：WondaSil C18（4.6 mm×250 mm，5 ?m）;以0.3%磷酸為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，梯度洗脫（0～11 min，7%B;11～15 min，7%→11%B;15～30 min，11%→25%B;30～40 min，25%B;40～40.01 min，25%→7%B;40.01～50 min，7%B）;流速：1.0 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)：240 nm，柱溫：30 ℃。

2.2.2? 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷對(duì)照品適量，加80%甲醇配制成每1 mL含66.6 ?g莫諾苷、34.9 ?g馬錢苷和9.0 ?g山茱萸新苷的對(duì)照品溶液，即得。

2.2.3? 供試品溶液的制備

取干膏粉適量，研細(xì)，取約0.1 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理（功率250 W，頻率35 kHz）20 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用80%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，過(guò)濾，即得山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液;取15批飲片粉末約0.1 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理（功率250 W，頻率35 kHz）20 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用80%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，過(guò)濾，即得山萸肉飲片供試品溶液。

2.2.4? 方法學(xué)考察

2.2.4.1? 線性關(guān)系考察

精密吸取對(duì)照品溶液2、4、8、12、16、20 ?L，按上述色譜條件測(cè)定。以莫諾苷進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積積分值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果表明莫諾苷在0.133 1～1.331 2 ?g范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=1.588 2×10⁶X-1.153 1×10⁴，r=0.999 6;以馬錢苷進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積積分值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果表明馬錢苷在0.069 7～0.697 2 ?g范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=1.279 0×10⁶X-4.751 3×10³，r=0.999 6;以山茱萸新苷進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積積分值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果表明山茱萸新苷在0.018 0～0.180 0 ?g范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=1.152 6×10⁶X-5.391 2×10²，r=0.999 6。

2.2.4.2? 精密度試驗(yàn)

精密吸取對(duì)照品溶液10 ?L，按上述色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，計(jì)算得莫諾苷、馬錢苷、山茱萸新苷峰面積RSD分別為0.76%、0.81%、0.68%，表明儀器精密度良好。

2.2.4.3? 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密稱取干膏粉約0.1 g，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，精密吸取供試品溶液5 ?L，按上述色譜條件分別于0、2、4、8、12、18、24 h進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算得莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷峰面積RSD分別為0.52%、0.62%、0.75%，結(jié)果表明，供試品溶液中莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.4.4? 重復(fù)性考察

精密稱取干膏粉6份，每份約0.1 g，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備，精密吸取供試品溶液5 ?L，按上述色譜條件進(jìn)樣，計(jì)算得供試品溶液莫諾苷、馬錢苷、山茱萸新苷含量RSD分別為0.96%、1.21%、0.72%，表明本法重復(fù)性較好。

2.2.4.5? 準(zhǔn)確度考察

采用加樣回收法，取同一批干膏粉6份，每份約0.025 g，精密稱定，精密加入一定體積的莫諾苷、馬錢苷、山茱萸新苷對(duì)照品貯備液，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，每份樣品平行測(cè)定2次，結(jié)果莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷的平均回收率分別為97.75%、102.32%、99.53%，表明本法準(zhǔn)確度良好。

2.2.5? 樣品含量測(cè)定

按上述色譜條件測(cè)定15批山萸肉飲片和標(biāo)準(zhǔn)湯劑中莫諾苷、馬錢苷、山茱萸新苷的含量，計(jì)算轉(zhuǎn)移率。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3? 特征圖譜的建立與分析

2.3.1? 色譜條件

采用ACQUITY UPLC BEH C18色譜柱（2.1 mm×100 mm，1.7 ?m）;以0.2%磷酸為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，梯度洗脫（0～4 min，6%→10%B;4～6 min，10%B;6～15 min，10%→25%B;15～16 min，25%→70%B;16～18 min，70%B;18～19 min，70%→6%B;19～25 min，6%B）;流速：0.3 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)：240 nm;柱溫：35 ℃;進(jìn)樣量：1 ?L。

2.3.2? 對(duì)照品溶液制備

精密稱取莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷對(duì)照品適量，加80%甲醇配制成每1 mL含66.6 ?g莫諾苷、34.9 ?g馬錢苷和9.0 ?g山茱萸新苷的對(duì)照品溶液，即得。選擇莫諾苷峰作為參照峰。

2.3.3? 供試品溶液的制備

取干膏粉約0.1 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理（功率250 W，頻率35 kHz）20 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用80%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，過(guò)濾，即得。

2.3.4? 方法學(xué)考察

2.3.4.1? 精密度試驗(yàn)

精密吸取同一份供試品溶液，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，計(jì)算各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積，結(jié)果RSD均小于3%，表明儀器精密度良好。

2.3.4.2? 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密吸取同一份供試品溶液，分別于制備0、1、2、4、8、12 h進(jìn)樣，記錄各峰的峰面積，計(jì)算得各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積RSD均小于3%，表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.4.3? 重復(fù)性試驗(yàn)

精密稱取同一批干膏粉（1609062）樣品6份，按“2.3.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，精密吸取供試品溶液1 ?L，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析并記錄各峰的峰面積，計(jì)算得各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積RSD均小于3%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.3.5? 特征圖譜的建立

分別制備15批山萸肉飲片、標(biāo)準(zhǔn)湯劑的供試品溶液，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄16 min色譜圖，將所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（2012版）》軟件，采用多點(diǎn)校正將譜峰自動(dòng)匹配，平均數(shù)法計(jì)算得出樣品特征圖譜的共有模式，結(jié)果。其中，確定了15批山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑中13個(gè)共有峰，并指認(rèn)了峰4為莫諾苷，峰9為馬錢苷，峰13為山茱萸新苷。

2.3.6? 相似度分析

采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（2012版）》計(jì)算特征圖譜相似度，結(jié)果見(jiàn)表4。15批山茱萸飲片特征圖譜的相似度均大于0.96，15批山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑特征圖譜的相似度均大于0.97，表明15批山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑有良好的相似性。比較山萸肉飲片、標(biāo)準(zhǔn)湯劑的特征圖譜，對(duì)共有峰進(jìn)行分析可知，山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑13個(gè)特征峰在飲片中均能得到追蹤，表明山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑與飲片化學(xué)成分基本一致。

3? 討論

湯劑是應(yīng)用最廣泛的中藥劑型。隨著劑型現(xiàn)代化的發(fā)展，中藥出現(xiàn)了配方顆粒、破壁飲片等劑型。目前不同劑型之間存在標(biāo)準(zhǔn)不明確、劑量不統(tǒng)一、質(zhì)量不均一等問(wèn)題，陳士林等^[12]提出采用中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑標(biāo)化不同用藥形式，以提高臨床用藥的準(zhǔn)確性和療效的一致性。本研究以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，參照國(guó)家藥典委員會(huì)2016年發(fā)布的《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》和原衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局2009年印發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》，利用現(xiàn)代提取設(shè)備，采用經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化工藝制備的山萸肉飲片，以水為提取溶劑，通過(guò)物理方法固液分離、低溫減壓濃縮、冷凍干燥，制得山萸肉飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑。為避免因取樣較少引起的誤差，并為工業(yè)生產(chǎn)提供參考，制備標(biāo)準(zhǔn)湯劑的飲片用量定為100 g;山萸肉為果肉入藥，無(wú)特殊煎煮要求，故一煎加8倍水，煎煮30 min，二煎加6倍水，煎煮20 min;試驗(yàn)中采用趁熱濾過(guò)方式進(jìn)行固液分離，減少成分的損失;趁熱濾過(guò)后迅速冷卻，以減少成分的熱分解，同時(shí)采用低溫減壓濃縮、冷凍干燥方法以保證煎液質(zhì)量的穩(wěn)定性，最大限度達(dá)到與傳統(tǒng)湯劑一致的目的。

山萸肉的有效成分在標(biāo)準(zhǔn)湯劑干膏粉制備過(guò)程中已被煮提出來(lái)，故制備供試品溶液時(shí)采用超聲溶解即可。本試驗(yàn)對(duì)提取溶劑的種類和提取時(shí)間進(jìn)行了考察。分別以60%、80%、100%甲醇作為提取溶劑，結(jié)果以80%甲醇提取較完全，故選用80%甲醇作為提取溶劑;選擇10、20、30 min進(jìn)行提取時(shí)間考察，結(jié)果超聲20 min效果最好，故選擇20 min進(jìn)行超聲提取。

莫諾苷、馬錢苷和山茱萸新苷均為環(huán)烯醚萜苷類成分，易溶于水、甲醇，標(biāo)準(zhǔn)湯劑以水為提取溶媒，所以，在山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備過(guò)程中3種成分均具有較高的轉(zhuǎn)移率。

本試驗(yàn)基于HPLC和UPLC建立了山萸肉飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的含量測(cè)定方法及特征圖譜分析方法，方法學(xué)考察均符合要求，表明本方法穩(wěn)定可行、重現(xiàn)性良好，含量測(cè)定結(jié)合特征圖譜能夠較全面地反映山萸肉水煎制劑的內(nèi)在質(zhì)量，可為山萸肉配方顆粒的質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)提供參考。

山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑與飲片特征圖譜的主要色譜峰基本一致，其對(duì)照特征圖譜的相似度達(dá)0.99以上，表明山萸肉標(biāo)準(zhǔn)湯劑與飲片主要化學(xué)成分基本相同，可為山萸肉配方顆粒替代傳統(tǒng)飲片的可行性研究提供參考。

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