張麗娣 吳林秀

(廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理系，南寧市 530023，電子郵箱：447439570@qq.com)

【提要】 2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙，備受人們關(guān)注，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。糖代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪代謝紊亂及鈣穩(wěn)態(tài)破壞、不良生活方式等被認(rèn)為是2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，本文針對(duì)上述因素及其可能引起認(rèn)知障礙的機(jī)制研究做一綜述。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種代謝性疾病，可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛影響，如可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝、形態(tài)學(xué)、神經(jīng)電生理和行為等的損傷[1]。有60%～70%的T2DM患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶減退、注意力及執(zhí)行能力降低、學(xué)習(xí)能力下降、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力下降等一系列癥狀，嚴(yán)重可發(fā)展為癡呆[2]。T2DM相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但目前普遍認(rèn)為其發(fā)病是多種因素如代謝紊亂、并發(fā)癥和生理/心理狀態(tài)改變等共同作用的結(jié)果[2]。本文從糖代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪代謝紊亂及鈣穩(wěn)態(tài)破壞、不良生活方式等方面對(duì)T2DM患者相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制研究做一綜述。

1 糖代謝紊亂

1.1 高血糖 高血糖是T2DM的主要特征，其可加快腦內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物的蓄積、β-淀粉樣蛋白的沉積以及tau蛋白的磷酸化，還可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生直接毒性作用，并降低神經(jīng)傳導(dǎo)速度，損害神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷[3]。長(zhǎng)期慢性的高血糖可刺激毛細(xì)血管基底膜增厚，促進(jìn)血管粥樣硬化，加上T2DM患者常合并脂代謝紊亂，血液黏滯度高、血流緩慢，最終可引起腦血流量減少，造成認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)如海馬、海馬旁回灰質(zhì)、顳上回、角回灰質(zhì)等的功能障礙，進(jìn)而加速糖尿病患者認(rèn)知損害的發(fā)生[4]。

1.2 低血糖 T2DM患者可能存在胰島素降解酶基因突變，引起血清胰島素降解酶活性降低，導(dǎo)致胰島素的生物學(xué)作用及降解產(chǎn)生異常，從而使外周血循環(huán)的胰島素水平升高[5]，導(dǎo)致低血糖反應(yīng)。低血糖可使海馬組織的乙酰膽堿、γ氨基丁酸受體表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致記憶力下降[6]；長(zhǎng)時(shí)間低血糖狀態(tài)下，大腦能量供應(yīng)缺乏，可使腦神經(jīng)元發(fā)生不可逆的損傷，導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域的腦功能受損，其中注意力和反應(yīng)速度最易受到影響[7]。低血糖對(duì)大腦的損害可能有累積效應(yīng)，反復(fù)低血糖可使患者對(duì)低血糖的敏感性降低，可出現(xiàn)無(wú)癥狀性低血糖，而無(wú)癥狀性低血糖的頻繁發(fā)生可加速認(rèn)知功能損害的進(jìn)展[8]。

1.3 血糖波動(dòng) 近期的研究發(fā)現(xiàn)，日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差是獨(dú)立于空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白外與認(rèn)知障礙呈顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素[9]。血糖波動(dòng)對(duì)認(rèn)知的影響主要表現(xiàn)在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展及觸發(fā)氧化應(yīng)激等方面。同時(shí)，血糖的波動(dòng)還會(huì)改變大腦的局部血流，并導(dǎo)致大腦神經(jīng)元的滲透性發(fā)生變化，引起血管內(nèi)皮損傷，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[10]。另外，血糖波動(dòng)還可導(dǎo)致超氧化物的過(guò)量產(chǎn)生，如過(guò)氧化亞硝酸鹽和硝基酪氨酸等代謝衍生物，這些物質(zhì)通過(guò)氧化損傷直接引起神經(jīng)元受損，從而導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[11]。研究發(fā)現(xiàn)，與恒定高糖培養(yǎng)液相比，波動(dòng)性高糖培養(yǎng)液中的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率更高，提示血糖波動(dòng)對(duì)腦細(xì)胞的損傷較持續(xù)高血糖更嚴(yán)重[12]。而T2DM伴輕度認(rèn)知障礙患者糖化血紅蛋白、血糖波動(dòng)系數(shù)和日間血糖波動(dòng)幅度均高于不伴輕度認(rèn)知障礙者[10]。以上研究結(jié)果均提示在認(rèn)識(shí)到控制血糖對(duì)預(yù)防癡呆重要性的同時(shí)還要注意患者血糖的穩(wěn)定性。

2 胰島素抵抗

目前認(rèn)為，胰島素對(duì)大腦的生物學(xué)作用主要有以下兩點(diǎn)：一是作為調(diào)節(jié)腦組織葡萄糖代謝的重要激素，對(duì)腦細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)等均有重要影響；二是作為神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)內(nèi)分泌因子，具有促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和維持其生存的重要作用[13]。胰島素抵抗可致胰島素的上述生物學(xué)功能發(fā)生異常。

T2DM患者在胰島素抵抗早期可發(fā)生高胰島素血癥，而過(guò)多的胰島素可使α蛋白酶活性增高，因此胰島素抵抗時(shí)患者體內(nèi)可溶性淀粉前體蛋白的生成減少，β淀粉樣蛋白的生成、沉積增多，后者通過(guò)誘使神經(jīng)細(xì)胞過(guò)早凋亡，抑制神經(jīng)突觸功能等致使患者認(rèn)知受損[14]；胰島素抵抗時(shí)，機(jī)體糖原合成激酶活性增高，導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化，神經(jīng)纖維纏結(jié)，使神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生[15]；胰島素抵抗可以引起活性氧化物質(zhì)明顯增加，同時(shí)一些抗氧化酶的活性降低，而過(guò)氧化作用可損傷線粒體DNA，導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，引起認(rèn)知損害[15]；胰島素抵抗可使胰島素受體的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致突觸GluN2B和GluA1磷酸化水平降低，最終導(dǎo)致突觸可塑性和記憶受損[16]。此外，胰島素抵抗時(shí)機(jī)體的胰島素樣生長(zhǎng)因子[10]、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[17]表達(dá)降低，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。

3 脂肪細(xì)胞分泌因子異常

脂肪細(xì)胞能分泌多種生理活性物質(zhì)，其參與調(diào)節(jié)體脂沉積、生長(zhǎng)發(fā)育、免疫功能等。瘦素和脂聯(lián)素即為脂肪組織分泌的重要激素，糖尿病患者合并輕度認(rèn)知障礙時(shí)機(jī)體處于瘦素、脂聯(lián)素、瘦素/脂聯(lián)素比值均升高的狀態(tài)[18-20]，提示三者與糖尿病患者認(rèn)知功能存在一定的相關(guān)性。

瘦素是一種可影響多個(gè)腦區(qū)域的多效激素，在學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能、神經(jīng)保護(hù)中有重要作用[21]。糖尿病患者體內(nèi)瘦素水平升高，且機(jī)體對(duì)瘦素產(chǎn)生抵抗，可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，從而促進(jìn)糖尿病患者動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展，并通過(guò)減少腦血流量進(jìn)一步影響海馬的物質(zhì)代謝[22]。脂聯(lián)素具有抗炎、調(diào)節(jié)血糖和脂質(zhì)代謝、抗動(dòng)脈粥樣硬化、增強(qiáng)胰島素敏感性等多種作用[23]，還具有保護(hù)海馬細(xì)胞、減少人類神經(jīng)母細(xì)胞凋亡的作用[24]。研究顯示，T2DM合并認(rèn)知障礙患者的血清脂聯(lián)素水平明顯低于無(wú)認(rèn)知障礙的T2DM患者和健康人，并與認(rèn)知功能評(píng)估得分呈正相關(guān)，表明脂聯(lián)素水平或可影響T2DM患者的認(rèn)知功能[19]。對(duì)于糖尿病合并認(rèn)知障礙的患者，脂聯(lián)素有望成為潛在的治療靶點(diǎn)，這為補(bǔ)充外源性脂聯(lián)素替代治療T2DM患者認(rèn)知功能障礙提供了依據(jù)[25]。瘦素/脂聯(lián)素比值不僅與胰島素抵抗、代謝綜合征等密切相關(guān)，近期還發(fā)現(xiàn)瘦素/脂聯(lián)素比值與認(rèn)知功能評(píng)估評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，且T2DM患者合并大血管病變及合并肥胖時(shí)，瘦素/脂聯(lián)素比值增加的程度比正常人更加顯著[26]。因此，瘦素、脂聯(lián)素，瘦素/脂聯(lián)素比值均與T2DM患者的認(rèn)知水平存在相關(guān)性，可能是反映T2DM患者認(rèn)知障礙的新指標(biāo)。此外，白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α等目前也被認(rèn)為是非特異性表達(dá)的脂肪分泌因子。有研究表明，白細(xì)胞介素1β[27]、白細(xì)胞介素6與腫瘤壞死因子α[28]等水平在糖尿病合并認(rèn)知障礙患者中明顯升高，是糖尿病合并認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素。

4 鈣穩(wěn)態(tài)的破壞

胰島素的生物作用障礙、腦組織缺血、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積和大腦老化等改變，最終是通過(guò)破壞神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)來(lái)引起神經(jīng)退行性改變及認(rèn)知功能損害[29]。細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)破壞主要表現(xiàn)為胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流，胞漿內(nèi)Ca2+濃度增高[29]，其可觸發(fā)一系列復(fù)雜的病理生理反應(yīng)。(1)Ca2+內(nèi)流可激活磷脂酶，其可水解細(xì)胞膜上的磷脂，不僅可使細(xì)胞膜失去穩(wěn)定性和完整性，其水解產(chǎn)物脂肪酸和溶血磷脂還可直接誘導(dǎo)細(xì)胞損傷[30]；(2)Ca2+可活化鈣蛋白酶原為鈣蛋白酶，后者不僅導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞，還能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[31]；(3)Ca2+能激活核酸內(nèi)切酶，破壞DNA，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[32]；(4)線粒體內(nèi)持續(xù)高濃度的Ca2+可促進(jìn)線粒體中的細(xì)胞色素C釋放入胞漿，進(jìn)而激活胞漿中的Caspase3，啟動(dòng)線粒體的凋亡通路，引發(fā)神經(jīng)元凋亡[33]。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，高糖刺激可升高胞漿中Ca2+濃度，且呈濃度依賴性促進(jìn)原代培養(yǎng)神經(jīng)元死亡，而使用鈣離子螯合劑后，胞漿中的Ca2+濃度明顯降低，細(xì)胞存活率升高[33]；而使用藥物尼可地爾預(yù)防鈣超載可保持細(xì)胞膜的完整性，對(duì)糖尿病小鼠的認(rèn)知功能有保護(hù)作用[34]，進(jìn)一步說(shuō)明Ca2+失衡在高糖誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

5 生活方式

不良的生活方式可以促進(jìn)T2DM的發(fā)生、發(fā)展，睡眠障礙、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式與糖尿病所致的認(rèn)知障礙有一定的相關(guān)性。

5.1 睡眠障礙 T2DM患者因心理應(yīng)激和(或)軀體性癥狀等易發(fā)生睡眠質(zhì)量下降。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量影響T2DM患者的視覺(jué)執(zhí)行功能，但未發(fā)現(xiàn)與延遲回憶、注意力存在相關(guān)性[35]。日平均睡眠時(shí)間與糖尿病輕度認(rèn)知障礙亦存在相關(guān)性，是糖尿病輕度認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36]。但上述指標(biāo)并不能全面反映個(gè)人的睡眠狀況，關(guān)于睡眠對(duì)T2DM合并認(rèn)知障礙的影響有待進(jìn)一步研究與分析。T2DM患者睡眠障礙的另一種表現(xiàn)是合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)。夜間低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂是導(dǎo)致T2DM伴OSAS患者認(rèn)知障礙的重要機(jī)制，低氧血癥會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血系統(tǒng)，使形成的纖維血凝塊與內(nèi)皮細(xì)胞下的基質(zhì)相連，而纖溶酶活性的降低將導(dǎo)致纖維蛋白沉積和血栓形成，從而影響患者的認(rèn)知功能[37]。OSAS患者夜間深、淺睡眠比例失調(diào)，存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，可擾亂腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、抑制或破壞記憶通路、改變突觸結(jié)構(gòu)的信號(hào)傳遞效率[38]。深睡眠和淺睡眠對(duì)認(rèn)知的影響有其差異性，深睡眠時(shí)間與短時(shí)記憶力正相關(guān)，淺睡眠時(shí)間與學(xué)習(xí)能力正相關(guān)[39]，睡眠結(jié)構(gòu)失調(diào)可引起T2DM患者記憶力與學(xué)習(xí)能力的下降。但優(yōu)化睡眠是否能改善這些患者的認(rèn)知功能有待進(jìn)一步研究。

5.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉 運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病患者的益處已廣為知曉，但運(yùn)動(dòng)對(duì)改善糖尿病患者的認(rèn)知障礙是否有益目前仍存在一定爭(zhēng)議。Vincent等[40]的研究顯示，30 min中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)于肥胖T2DM患者的認(rèn)知狀態(tài)的改善并無(wú)益處。一項(xiàng)Meta分析的結(jié)果同樣認(rèn)為，在T2DM患者或糖耐量受損患者中，沒(méi)有足夠的證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)干預(yù)有助于提高認(rèn)知功能[41]。但一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)可以改善糖尿病前期或新確診T2DM患者的執(zhí)行功能和胰島素敏感性[42]。Shih等[43]的研究也證明，運(yùn)動(dòng)對(duì)改善糖尿病患者的認(rèn)知障礙有益。其可能機(jī)制為：運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)肌肉收縮誘導(dǎo)白細(xì)胞介素產(chǎn)生、抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，從而減輕全身炎癥反應(yīng)[44]；運(yùn)動(dòng)能增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量，增加突觸可塑性，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)尤其是海馬細(xì)胞的生長(zhǎng)與再生[45]；運(yùn)動(dòng)能降低T2DM患者的體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖和血脂水平，有氧運(yùn)動(dòng)能增加腦血流和血管反應(yīng)性、緩解腦組織缺血缺氧及腦白質(zhì)退化[45]。

6 結(jié) 語(yǔ)

由于目前對(duì)T2DM合并認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，可從糖代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪細(xì)胞分泌因子異常、神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)破壞以及不良的生活方式等方面積極尋找防治T2DM合并認(rèn)知障礙的方法。但糖尿病認(rèn)知障礙機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)因素繁多，學(xué)界在此方面尚未達(dá)成共識(shí)，仍有待進(jìn)一步研究探索。