鄔海燕 嵇笑笑 陳賀 潘修成

終末期肝病指各種慢性肝病的晚期階段，主要表現(xiàn)為肝功能嚴(yán)重受損和失代償。包括慢加急性肝衰竭、肝硬化急性失代償、慢性肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌。感染可誘發(fā)或加重終末期肝病，亦是終末期肝病最易出現(xiàn)的并發(fā)癥[1]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明，及時(shí)使用有效抗菌藥可改善終末期肝病并血流感染患者的預(yù)后。如何精準(zhǔn)使用抗菌藥物、減少耐藥菌發(fā)生，取決于病原菌特點(diǎn)及藥敏狀況。本研究回顧性分析徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科2012年1月1日至2017年12月31日期間收治的終末期肝病合并血流感染患者病原菌分布及藥敏結(jié)果，為臨床診療提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象：

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科2012年1月1日至2017年12月31日期間收治終末期肝病患者合并血流感染共134例。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1.診斷終末期肝病，符合2018年《終末期肝病合并感染診療專家共識》[1]。2.符合血流感染診斷：(1)畏寒、發(fā)熱；(2)不明原因急性發(fā)熱，或局部病灶經(jīng)抗菌藥物治療無效；(3)中毒性休克；(4)外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高或明顯減少；(5)血雙側(cè)雙瓶血培養(yǎng)培養(yǎng)出同一種細(xì)菌或骨髓培養(yǎng)細(xì)菌陽性；具備前四項(xiàng)中的一項(xiàng)加上第五項(xiàng)即可診斷血流感染；細(xì)菌鑒定及藥物敏感性實(shí)驗(yàn)依照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》；排除標(biāo)本污染所致血培養(yǎng)陽性；統(tǒng)計(jì)納入患者一般情況：性別、年齡、住院天數(shù)、轉(zhuǎn)歸、細(xì)菌學(xué)特征。所有患者行對癥治療并在抽取血培養(yǎng)后行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果回報(bào)調(diào)整抗生素使用。

三、療效判斷

轉(zhuǎn)歸分為有效及無效；1.有效：(1)患者癥狀體征消失；(2)復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、降鈣素原、血沉、白介素-6等炎癥指標(biāo)下降或恢復(fù)正常。(3)肝功能改善；2.無效：在綜合治療基礎(chǔ)上，積極抗感染治療，患者癥狀、體征無改善甚至惡化，實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝功能進(jìn)展，炎癥指標(biāo)無改善或進(jìn)展。

四、統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

2012年1月1日至2017年12月31日我院感染科收治終末期肝病患者合并血流感染共134例，男性99例(73.9%)，年齡53.38±12.92，平均住院天數(shù)為21.44±17.73。終末期肝病病因分布(見圖1):病毒性肝炎患者共112例，乙型肝炎相關(guān)性終末期肝病88例，丙型肝炎相關(guān)性3例，戊型肝相關(guān)性3例，酒精性肝病相關(guān)性5例，乙型肝炎合并戊型肝炎2例，乙型肝炎合并酒精性肝病15例；自身免疫性肝病5例；其他原因9例；社區(qū)感染84例(62.7%)，醫(yī)院感染50例(37.3%)。在綜合治療及抗感染治療后103例(76.9%)好轉(zhuǎn)，31例(23.1%)患者治療無效。

二、終末期肝病患者合并血流感染原發(fā)灶

在134例患者中，有38例患者為原發(fā)性血流感染，96例繼發(fā)性血流感染；在繼發(fā)性血流感染患者中，自發(fā)性腹膜炎51例，肺部感染27例，膽道感染14例，腸道感染13例，皮膚結(jié)締組織感染8例，尿路感染及上呼吸道感染各4例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、椎體感染、骨髓炎各1例。共有33例患者介入侵襲性操作，腹腔穿刺18例，開放性手術(shù)4例，2例行血漿置換，肝動脈栓塞術(shù)2例，動脈穿刺置管2例，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)1例，經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)(PTCD)1例，腰椎穿刺及骨髓穿刺各1例。膿腫穿刺引流1例。

三、細(xì)菌學(xué)資料

(一)細(xì)菌分布 在134例患者中共分離出142株病原菌。革蘭陰性菌(G-)91株(64.1%)、革蘭陽性菌(G+)51株(35.9%)，未分離出真菌。常見的有：大腸埃希菌(50株，35.2%)、肺炎克雷伯桿菌(20株，14.1%)、凝固酶陰性葡萄球菌(18株，12.7%)、金黃色葡萄球菌(16株，11.3%)。多重耐藥菌(MDR)共占82株，占57.7%。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)陽性菌檢出率為42.9%(21/49), ESBLs陽性菌中多重耐藥菌(MDR)占76.2%(16/21)，ESBLs陰性菌MDR檢出率為39.3%(11/28)。耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)檢出16株(31.4%), 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)6株，占MRS的37.5%，占總病原株的4.23%。

社區(qū)獲得性血流感染患者病原菌中革蘭陰性菌55株，革蘭氏陽性菌33株。常見的病原菌為大腸埃希菌(32株，36.4%)、肺炎克雷伯菌(12株，13.7%)、凝固酶陰性葡萄球菌(12株、13.7%)及金黃色葡萄球菌(9株，10.2%)。醫(yī)院血流感染患者病原菌特點(diǎn)：共檢出36株革蘭陰性菌、18株革蘭陽性菌。常見病原菌為大腸埃希菌(18株,33.3%)、肺炎克雷伯菌(8株，14.8%)、金黃色葡萄球菌(8株，14.8%)、凝固酶陰性葡萄球菌(6株，11.1%)。社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性檢出率在數(shù)值上稍有差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

(二)藥物敏感性結(jié)果 在培養(yǎng)到的142株病原菌中未發(fā)現(xiàn)萬古霉素、利奈唑胺、多黏菌素耐藥菌株。對阿米卡星、亞胺培南、呋喃妥因的敏感率大于85%，對美羅培南的敏感率為88.64%。對哌拉西林、苯唑西林、氨芐西林及頭孢噻肟鈉敏感率低于50%。在142株病原菌中多重耐藥菌MDR檢出率為57.7%。MDR對各抗生素的敏感率普遍低于總體病原菌對抗生素的敏感性，其中對環(huán)丙沙星(66.4%對51.35%，χ2=4.125，P=0.041)頭孢曲松(58.33%對35.14%，χ2=5.264，P=0.022)敏感率明顯低于總體病原菌。耐共發(fā)現(xiàn)3株耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)3株，占2.11%。

ESBLs陽性菌對碳青霉烯類及阿米卡星敏感率在90%以上，對哌拉西林舒巴坦及阿莫西林克拉維酸鉀也有較好的敏感率，頭霉素類(頭孢西丁)敏感率為66.67%，對三代頭孢、喹諾酮類等抗生素敏感率在50%以下。

社區(qū)獲得性血流感染及醫(yī)院獲得性血流感染病原菌除了對亞胺培南、美羅培南、替加環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素、多黏菌素、呋喃妥因、阿米卡星敏感(>90%)外，對哌拉西林舒巴坦(91.07%,51/56)、利福平(86.96%,20/23)及替考拉林(85.71%，12/14)敏感。社區(qū)獲得性血流感染病原菌主要對哌拉西林(87.5%，14/16)、氨芐西林耐藥(82.86%,58/70)；醫(yī)院獲得性血流感染病原菌主要對頭孢呋辛(80%,4/5)、氨芐西林(81.56%，31/38)耐藥。

討 論

感染可誘發(fā)或加重終末期肝病的發(fā)生，也是終末期肝病最常見的并發(fā)癥之一。是終末期肝病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。肝功能失代償是血流感染預(yù)后的獨(dú)立影響因素[4-5]。根據(jù)Johnson等報(bào)道[6]，約4%～70%住院肝硬化患者可發(fā)生菌血癥，其發(fā)生率隨肝病嚴(yán)重程度增加而增加。及時(shí)合理抗菌治療，可明顯改善肝硬化血流感染患者生存率[7]。本組終末期肝病合并血流感染治療好轉(zhuǎn)率為76.9%,在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道范圍(68.8%～78.8%)之內(nèi)[2、8]。

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，終末期肝病患者血流感染多為原發(fā)性(62.3%)[8]。繼發(fā)性病灶多見自發(fā)性腹膜炎、肺部感染、尿路感染等[8-9]。本組資料顯示終末期肝病患者合并血流感染以繼發(fā)性血流感染為主(71.6%)，可能與隨著病程進(jìn)展，患者行侵襲性操作增多及不同醫(yī)院、地區(qū)收治終末期肝病血流感染患者來源不同有關(guān)。另血流感染的原發(fā)灶與其他報(bào)道稍有差異：自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率最高，其次是肺部感染、膽道感染、腸道感染。尿路感染發(fā)病率低于平均水平。在本組患者中住院期間接受有創(chuàng)操作有33例，終末期肝病患者需減少不必要的侵襲性操作。

本文顯示終末期肝病合并血流感染患者革蘭陰性菌檢出率達(dá)63.2%，主要為大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌，與國內(nèi)現(xiàn)有報(bào)道無明顯差異[2、8、10]。ESBLs陽性菌檢出率為42.9%，對氨芐西林耐藥率高達(dá)95.24%，對哌拉西林、一、二代頭孢、四環(huán)素、氨曲南、哌拉西林舒巴坦耐藥率在60%以上，對多黏菌素類、碳青霉烯類、阿米卡星敏感性高。ESBLs陽性菌檢出率有上升趨勢，臨床需重視。其MDR檢出率明顯高于ESBLs陰性菌，亦高于總體病原菌(57.75%)。需引起臨床重視。在革蘭陰性菌中銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌檢出率低于國內(nèi)現(xiàn)有報(bào)道[13-14]，考慮與本組數(shù)據(jù)納入患者為我院感染性疾病科患者，未納入重癥監(jiān)護(hù)室危重患者有關(guān)。本文中革蘭陽性菌檢出率為35.92%，與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的終末期肝病患者革蘭陽性菌感染率日漸升高[2、8]有所差異，可能與地區(qū)差異及本文納入人群時(shí)間跨度稍大有關(guān)，本文未行各時(shí)間段革蘭陽性菌變化研究，有待進(jìn)一步完善。本組數(shù)據(jù)顯示革蘭陽性菌及革蘭陰性菌對阿米卡星均有較高的敏感性，在終末期肝病合并血流感染患者在血培養(yǎng)結(jié)果未出前可考慮應(yīng)用阿米卡星抗感染，但需監(jiān)測腎功能?？傮w病原菌除對多黏菌素、萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素等高級別抗生素敏感外，對阿米卡星及碳青霉烯類抗生素也敏感，對三代頭孢耐藥率高，且MDR檢出率為57.7%，CRE檢出率2.1%，MARS檢出率為4.23%，不高，但需需引起臨床重視。當(dāng)病原菌為MDR時(shí)對各抗生素耐藥率稍高于總體病原菌對各抗生素耐藥率，對環(huán)丙沙星、頭孢曲松敏感率明顯低于總體病原菌，由優(yōu)先使用喹諾酮類抗生素預(yù)防性抗感染所致。

綜上所述，終末期肝病患者合并血流感染病原菌以革蘭陰性菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌)為主，ESBLs陽性菌多重耐藥率高，需警惕。革蘭陽性菌有上升趨勢，需關(guān)注凝固酶陰性葡萄球菌感染，減少非必要有創(chuàng)性診療操作。MDR血流感染在終末期肝病中常見，預(yù)防性抗生素使用可減少感染發(fā)生，但會造成MDR增加，終末期肝病患者預(yù)防性使用抗生素需慎重。CRE及MRSA的發(fā)生需引起臨床醫(yī)師重視。各地區(qū)、醫(yī)院由于病人來源及醫(yī)生用藥習(xí)慣及政策的不同，病原菌特點(diǎn)有所差異。需監(jiān)測各地區(qū)及醫(yī)院病原菌的分布，指導(dǎo)治療。