蔡大川

免疫檢查點(diǎn)起著分子開(kāi)關(guān)的作用，可以抑制或促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞等威脅的反應(yīng)。自第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs) 伊匹單抗ipilimumab在2011年獲批以來(lái)，F(xiàn)DA又增加了6種針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體制劑，已成為癌癥治療標(biāo)準(zhǔn)的一部分。

隨著臨床研究中ICIs的數(shù)量增加，且越來(lái)越多地與其他治療方式和藥物合作，其出現(xiàn)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。免疫介導(dǎo)型肝炎是一種重要的免疫不良事件(imAEs)，需要臨床醫(yī)師的高度警惕，及時(shí)診斷和治療。

一、發(fā)病機(jī)制與病理學(xué)

BRAF抑制劑和/或抗CTLA4抗體治療的聯(lián)合方案可在幾乎所有接受該治療的患者中誘導(dǎo)嚴(yán)重肝毒性。研究發(fā)現(xiàn)，BRAF抑制劑維羅非尼(Vemurafenib)通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起肝毒性。機(jī)制上，Vemurafenib顯著抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的活化導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷增加。此外,Vemurafenib顯著提高T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。多種T細(xì)胞信號(hào)通路可能參與Vemurafenib和/或CTLA4誘導(dǎo)肝毒性。

Zen等研究表明，采用納武單抗或伊匹單抗治療的7例患者中，其組織學(xué)活檢均以小葉炎癥為主，合并輕度門(mén)靜脈炎。小葉中央融合性壞死和漿細(xì)胞增多僅見(jiàn)于個(gè)例，與自身免疫性肝炎相比，其發(fā)生率明顯降低(P=0.017)，其嚴(yán)重程度亦較輕 (P<0.001)。膽管損傷、微膿腫、髓外造血均有1例發(fā)生。免疫染色發(fā)現(xiàn)存在大量CD3+和CD8+淋巴細(xì)胞，而CD20+B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞在ICIs誘導(dǎo)的肝損傷中明顯少于自身免疫性肝炎或藥物性肝損傷?？傊?，癌癥免疫治療引起的肝損傷與自身免疫性損傷具有一定的共同點(diǎn)；但這兩種情況之間有明顯的區(qū)別。檢查點(diǎn)抑制劑引起的肝損傷可能是免疫介導(dǎo)的，較少區(qū)帶選擇性肝細(xì)胞壞死，不需要輔助T細(xì)胞強(qiáng)烈激活和免疫球蛋白的產(chǎn)生。

而Johncilla等的研究表明，在9例伊匹單抗引起的肝損傷患者中，活檢顯示活動(dòng)性肝炎，分為2種不同的組織學(xué)類型：6例為小葉型肝炎，3例為3區(qū)肝炎。在兩種組織學(xué)類型之間，其炎癥浸潤(rùn)成分相似，主要由CD8+T淋巴細(xì)胞、混合組織細(xì)胞、散在漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞組成。7例有組織細(xì)胞呈明顯的肝竇浸潤(rùn)，常形成疏松的組織細(xì)胞聚集物。8例患者出現(xiàn)中央靜脈內(nèi)皮炎。該組患者的ALT、AST和總膽紅素水平明顯升高。有兩例患者不符合上述兩組組織學(xué)特征：1例表現(xiàn)為門(mén)靜脈炎合并膽管炎，另1例表現(xiàn)為與非酒精性脂肪性肝炎無(wú)明顯區(qū)別的形態(tài)學(xué)特征。停用伊匹單抗并給予免疫抑制劑可在出現(xiàn)癥狀3個(gè)月內(nèi)解決或顯著改善所有患者的肝功能檢測(cè)。伊匹單抗可能暴露以前就存在的亞臨床肝病，例如脂肪肝，而伊匹單抗誘導(dǎo)肝損傷的診斷可能只有在停藥導(dǎo)致肝功能正?；蟛拍艽_定。總之，伊匹單抗相關(guān)的肝炎最常表現(xiàn)為類似自身免疫性肝炎的全小葉性活動(dòng)性肝炎。肝竇組織細(xì)胞浸潤(rùn)及合并內(nèi)皮炎的中央靜脈損傷可能是診斷伊匹單抗相關(guān)性肝炎的組織學(xué)線索。

二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝損傷的臨床表現(xiàn)

CTLA-4和PD-1/PD-L1單克隆抗體具有較高的療效，但也可引起約1%～5%患者的肝毒性。在臨床試驗(yàn)中，多數(shù)肝損傷患者表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型，治療起始后1～6個(gè)月內(nèi)可檢出，中位時(shí)間為3個(gè)月。肝損傷在接受高劑量和與其他免疫療法或小分子抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的患者中更為常見(jiàn)。膽紅素升高的發(fā)生率僅為1%～2%，急性肝衰竭/死亡發(fā)生率<1%。但納武單抗(nivolibumab)用于伴肝硬化的肝細(xì)胞癌患者時(shí)，有18%的患者出現(xiàn)NCI 3-4級(jí)ALT升高。因此，腫瘤類型、存在潛在肝病和肝轉(zhuǎn)移，以及特定的藥物可影響應(yīng)用檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)肝損傷的發(fā)生率和表型。

大多數(shù)患者缺乏血清自身抗體，停用免疫藥物或使用類固醇應(yīng)答良好。

三、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝損傷的治療

目前，免疫相關(guān)肝炎的管理建議是基于免疫相關(guān)結(jié)腸炎模型而推薦的。部分患者可在僅停用單抗類藥物的情況下，肝炎自行緩解。對(duì)于3～4級(jí)或以上的肝炎或持續(xù)性2級(jí)肝炎(1～2周以上)可考慮大劑量類固醇(從每日1～2 mg/kg)治療。如果沒(méi)有在2～3 d內(nèi)獲得對(duì)皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)，應(yīng)考慮麥考酚酯?；诿庖呦嚓P(guān)結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制，在此種情況下使用類固醇治療是合乎邏輯的，類似于特發(fā)性腸道炎癥的治療。但可能不是所有人都需要皮質(zhì)類固醇治療。與ICIs有關(guān)肝炎的治療方法各不相同，從停藥到皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑。在藥物性肝損傷的病例使用皮質(zhì)類固醇是非常有爭(zhēng)議的。事實(shí)上,皮質(zhì)類固醇可能引起嚴(yán)重不良事件，降低免疫療法療效。管理免疫相關(guān)肝炎，尤其是皮質(zhì)類固醇的適應(yīng)證，還需要進(jìn)一步的對(duì)照研究。在這方面，肝組織活檢是至關(guān)重要的，因?yàn)樗峁┝岁P(guān)于肝損傷嚴(yán)重程度的信息，并有助于指導(dǎo)治療的選擇，在部分患者可以避免使用皮質(zhì)類固醇。